Contramal Retard devra être utilisé uniquement avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une diminution de l’état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.

Le produit devra être utilisé uniquement avec prudence chez les patients sensibles aux opioïdes.

L’utilisation concomitante de Contramal Retard et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte-tenu de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique.
Si la décision est prise de prescrire Contramal Retard de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation.
A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de faire attention à  ces symptômes (voir rubrique 4.5).

La prudence est de mise chez les patients traités pour dépression respiratoire, ou si des médicaments déprimant le SNC sont administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée a été significativement dépassée (voir rubrique 4.9) étant donné que l'on ne peut exclure le risque d'une dépression respiratoire dans de telles situations.

   Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque de ACS en fonction de la dose. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes peut être envisagée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients, recevant le tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions peut augmenter si les doses d'hydrochloride de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres médicaments qui abaissent le seuil convulsivant (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions devront être traités par tramadol uniquement dans des circonstances impérieuses.

Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par Contramal Retard devra être uniquement réalisé pendant des périodes brèves, sous surveillance médicale stricte.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Le tramadol ne convient pas comme traitement de substitution chez les patients dépendants aux opioïdes. Bien qu’agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas supprimer les symptômes de sevrage de la morphine.

Contramal Retard comprimés à libération prolongée contiennent du lactose. Les patients qui ont des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne peuvent pas prendre ce médicament.

Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.
Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:
Population         % de prévalence
Africain/Éthiopien       29 %
Afro-américain         de 3,4 % à 6,5 %
Asiatique         de 1,2 % à 2 %
Caucasien         de 3,6 % à 6,5 %
Grec           6,0 %
Hongrois         1,9 %
Européen du Nord     de 1 % à 2 %

Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. <Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés>.

Insuffisance surrénalienne
Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.

Contramal Retard ne peut pas être associé aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).
Chez les patients traités par des inhibiteurs MAO endéans les 14 derniers jours avant l’usage de l’opioïde péthidine, des interactions mortelles sur le système nerveux central, la fonction respiratoire et cardiovasculaire ont été constatées. Les mêmes interactions avec des inhibiteurs MAO lors du traitement par Contramal Retard ne peuvent pas être exclues.

L’administration concomitante de Contramal Retard avec d’autres médicaments dépresseurs centraux, y compris l’alcool, peut potentialiser les effets de tramadol sur le SNC (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet cumulatif de dépression du SNC. La dose de Contramal Retard et la durée de l'utilisation concomitante doit être limitée (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études pharmacocinétiques ont montré jusqu’à présent que l’administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement importantes. L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d’action.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel de déclenchement de convulsions des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments abaissant le seuil convulsivant (tels que le buproprion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).

L’utilisation thérapeutique concomitante du tramadol et  de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa), les inhibiteurs MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8)..

Suite à des cas rapportés avec une augmentation de l’INR accompagnée d’hémorragies intenses et de l’apparition d’ecchymoses chez certains patients, la prudence est recommandée pendant un traitement concomitant de tramadol avec les dérivés de la coumarine (p.ex. warfarine).

D’autres principes actifs, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telle interaction n’a pas fait l’objet d’études (voir rubrique 4.8).

Dans un certain nombre d’études l’usage pré- ou post-opératoire de l’antagoniste antiémétique 5-HT3 ondansétron, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.

Grossesse
Les études sur animaux, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité des nouveau-nés. Des effets tératogènes n’ont pas été observés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Chez l’humain, on ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité du tramadol lors de la grossesse. C’est pourquoi Contramal Retard ne devra pas être utilisé par les femmes enceintes.

Si le tramadol est administré avant ou pendant l’accouchement, il n’a pas d’influence sur la contractilité utérine. L’administration de tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, généralement sans importance clinique. L’usage chronique lors de la grossesse peut provoquer des symptômes de sevrages chez le nouveau-né.

Allaitement
Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.
Fécondité
Les données de surveillance post-marketing ne semblent pas démontrer d’effet de tramadol sur la fécondité. Les études animales n’ont pas démontré d’effet de tramadol sur la fécondité.

Même pris en conformité avec les instructions, Contramal Retard peut causer des effets indésirables tels que la somnolence et des vertiges et par conséquent il peut perturber les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s’applique en particulier lors de l’association avec l’alcool et d’autres produits psychotropes.

Symptômes
Lors d’une intoxication par le tramadol, il convient en principe de s’attendre à observer des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes). Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Traitement
Les mesures générales d’urgence sont d’application. Maintenir les voies respiratoires ouvertes (inhalation !), maintenir la respiration et la circulation en fonction des symptômes.
L’antidote d’une dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
En cas d'intoxication avec des formulations orales, une décontamination gastro-intestinale au charbon de bois actif ou un lavage d'estomac est uniquement recommandé dans les 2 heures après la prise de tramadol. La décontamination gastro-intestinale à un moment ultérieur peut être utile en cas d'intoxication avec des quantités exceptionnellement importantes ou des formulations à libération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi un traitement des intoxications aiguës par Contramal Retard à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié en vue d’une détoxification.

Classe pharmacothérapeutique : autres opioïdes; Code ATC: N02 AX02

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. C’est un agoniste pur et non sélectif des récepteurs d’opioides µ,  et , avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D’autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l’inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l’accroissement de la libération de sérotonine.

Le tramadol exerce un effet antitussif. A l’inverse de la morphine, des doses analgésiques de tramadol couvrant une large gamme ne présentent pas d’effets dépresseurs respiratoires. La motilité gastro-intestinale est également moins influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclu plus de 2000 patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicale (principalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2mg/kg en dose unique ou 8mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Les essais conduits ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de sécurité du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

Plus de 90 % de Contramal Retard est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante de nourriture. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. Après administration orale, l’effet de premier passage est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V_d, = 203 ± 40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20 %.

Après administration de Contramal Retard 100 mg, des concentrations plasmatiques maximales C_max de 141 ± 40 ng/ml sont atteintes au bout de 4,9 heures. Une C_max de 260 ± 62 ng/ml est atteinte 4,8 heures après l’administration de Contramal Retard 200 mg.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

La demi-vie d’élimination t_{1/2 } est de l’ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d’administration. Elle peut être prolongée d’un facteur approximatif de 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l’homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l’O-déméthylation avec l’acide glucuronique. Seul l’O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. A ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l’O-déméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d’un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t_{1/2 } (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et est approximativement identique à celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut avoir un effet sur la concentration plasmatique du tramadol ou de l’un de ses métabolites actifs.

Le tramadol est ses métabolites sont excrétés pratiquement entièrement par voie rénale. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Une demi-vie d’élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-déméthyltramadol), avec une demi-vie d’élimination respective de 22,3 heures et de 36 heures dans un cas extrême, a été observée chez des patients présentant une cirrhose du foie. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d’élimination était de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, respectivement 19,5 heures et 43,2 heures dans un cas extrême.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire dans la gamme posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100 ng - 300 ng/ml est habituellement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après une dose unique et des doses multiples enadministration orale à des sujets de 1 an à 16 ans ont été généralement semblables à ceux observés chez l’adulte lorsque la dose était ajustée au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée les sujets les plus jeunes d’âge pouvant aller jusqu’à 8 ans.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte seraient atteints à environ 1 an. En outre, les systèmes immatures de glucuronidation ainsi que la fonction rénale immature peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n’ont montré aucune preuve en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations nerveuses centrales sont survenues uniquement à doses élevées, considérablement supérieures à la gamme thérapeutique: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont toléré des doses orales respectives de 20 mg/kg et de 10 mg/kg de poids corporel et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg de poids corporel sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol à partir de 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les femelles reproductrices et un accroissement de la mortalité des nouveau-nés. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d’anomalies de l’ossification et des retards à l’ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles et femelles n’a pas été altérée. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des preuves en faveur d’un effet mutagène. Les études in vivo n’ont pas montré de tels effets. Selon l’expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L’étude chez le rat n’a montré aucun signe en faveur d’un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l’étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

Contramal Retard 50 mg comprimés à libération prolongée:
Noyau du comprimé:
        cellulose microcristalline
        hypromellose 100 000 mPa s
        stéarate de magnésium
        silice colloïdale anhydre
Film:
        hypromellose 6 mPa s
        lactose monohydraté
        macrogol 6000
        propylène glycol
        talc
        dioxyde de titane (E171)
        oxyde de fer jaune (E172).

Contramal Retard 100 mg comprimés à libération prolongée:
Noyau du comprimé:
        cellulose microcristalline
        hypromellose 100 000 mPa s
        stéarate de magnésium
        silice colloïdale anhydre
Film:
        hypromellose 6 mPa s
        lactose monohydraté
        macrogol 6000
        propylène glycol
        talc
        dioxyde de titane (E171)

Contramal Retard 150 mg comprimés à libération prolongée:
Noyau du comprimé:
        cellulose microcristalline
        hypromellose 100 000 mPa s
        stéarate de magnésium
        silice colloïdale anhydre
Film:
        hypromellose 6 mPa s
        lactose monohydraté
        macrogol 6000
        propylène glycol
        talc
        dioxyde de titane (E171)
        laque jaune de quinoléine (E104)
        oxyde de fer rouge (E172)

Contramal Retard 200 mg comprimés à libération prolongée:
Noyau du comprimé:
        cellulose microcristalline
        hypromellose 100 000 mPa s
        stéarate de magnésium
        silice colloïdale anhydre
Film:
        hypromellose 6 mPa s
        lactose monohydraté
        macrogol 6000
        propylène glycol
        talc
        dioxyde de titane (E171)
        laque jaune de quinoléine (E104)
        oxyde de fer rouge (E172)
        oxyde de fer brun (E172).

Sans objet.

Contramal Retard 50 mg comprimés à libération prolongée
3 ans

Contramal Retard 100 mg, 150 mg, 200 mg comprimés à libération prolongée
5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en AL/PP ou AL/PVC/PVDC.
Boîtes de 10, 20, 30, 50, 60, 100 et 150 (10x15) comprimés à libération prolongée. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :
Contramal Retard 100mg, 150mg et 200mg: 16/09/1997
Contramal Retard 50mg: 11/12/2006
Date de renouvellement de l’autorisation :
Contramal Retard 100mg, 150mg et 200mg: 02/05/2006
Contramal Retard 50mg: 21/04/2011