L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a été associée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significativement diminuées et a été corrélée avec une fréquence plus élevée d'échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. C’est pourquoi, en cas de diarrhée et chez les patients ayant des difficultés à prendre Wellvone avec des aliments, d'autres traitements devront être envisagés.

Les patients recevant en même temps de la tétracycline doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéases boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de métoclopramide n’est pas conseillée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les niveaux d’étoposide et de ses métabolites.

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée de façon systématique :

1. en cas d'échec des autres traitements de la PCP, y compris du co-trixomazole,
2. dans le traitement des épisodes sévères de PCP [P(A‑a)O₂ > 45 mmHg (6 kPa)],
3. en prophylaxie de la PCP, ou
4. en comparaison d’un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voie intraveineuse.

Il n’y a pas de données disponibles à propos des sujets immunodéprimés non-séropositifs pour le VIH, atteints de PCP.

Aucune expérience clinique du traitement par l'atovaquone n’est acquise chez les sujets âgés. L'administration de l'atovaquone aux sujets âgés devra donc être attentivement surveillée.

Lors d'une atteinte pulmonaire, des causes autres que la PCP devront être soigneusement recherchées afin de pouvoir donner aux patients les traitements additionnels appropriés, Wellvone n'étant pas un traitement efficace pour d’autres pathologies d'origine fongique, bactérienne, mycobactérienne ou virale.

Alcool benzylique
Wellvone contient de l’alcool benzylique qui peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique est associé au risque de l’accumulation chez le nouveau-né (jusqu’à 4 semaines) en raison de l'immaturité métabolique. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), en raison du risque accru de l’accumulation.

Doit être utilisé avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes enceintes ou allaitantes ou chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L'expérience de l'utilisation de Wellvone étant limitée, des précautions devront être prises lors de son association avec d'autres médicaments.

Une administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine n’est pas recommandée car elle entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone d’environ 50 % et 34 % respectivement (voir rubrique 4.4).

Lors d’association avec le métoclopramide, une diminution significative (d’environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l'atovaquone a été observée (voir rubrique 4.4). Un autre agent antiémétique doit être administré.

Une diminution des concentrations d’atovaquone pouvant aller jusqu’à 75 % a été observée lors de l’administration simultanée d’éfavirenz et d’inhibiteurs de protéases boostés. Cette combinaison doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec de la tétracycline a été associée à une diminution des concentrations plasmatiques de l'atovaquone.

La co-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour chez des enfants (n = 9) souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë pour la prophylaxie de la PCP a montré une augmentation médiane des concentrations plasmatiques (AUC) de l'étoposide et de son métabolite, l'étoposide catéchol, de 8,6 % et 28,4 % (respectivement par rapport à la co-administration d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Une attention particulière doit être portée aux patients recevant un traitement concomitant avec l'étoposide (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques réalisées avec le Wellvone, de légères diminutions des concentrations plasmatiques de l'atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/ml) ont été observées lorsque le produit était associé avec le paracétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir, les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La relation causale entre les variations des concentrations plasmatiques de l'atovaquone et l’administration des médicaments susmentionnées n’a pas été établie.

Des essais cliniques ont évalué l’interaction de Wellvone comprimés avec :

La zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétique de l'atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’AUC à l’équilibre de la zidovudine était augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration en glucuronoconjugué était diminué de 19 %). Aux posologies de 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, il semble cependant peu probable que l’association de Wellvone, en traitement d’une phase aiguë d’une PCP pendant 3 semaines, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.

La didanosine (ddI) : la ddI ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone comme démontré dans une étude d'interaction médicamenteuse prospective en administrations répétées. Cependant, après co-administration de la didanosine et de l'atovaquone, une diminution de 24 % de l’AUC a été observée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir des répercussions significatives sur le plan clinique.

Néanmoins, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets de l'administration de l'atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosine pourraient être plus importants avec l'atovaquone en suspension. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues avec la forme suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de l’aire sous la courbe (AUC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles observées dans les études d'interactions réalisées avec la forme comprimé. Chez les patients recevant de l'atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effets indésirables liés à la zidovudine est recommandée.

L’administration concomitante de Wellvone et d’indinavir a entraîné une diminution significative de la C_min (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8-35 %) et de l’AUC de l’indinavir (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1-18 %). Lors de l’association de ces deux médicaments, une attention particulière devra être portée au risque potentiel d’échec du traitement par l’indinavir.

Dans les essais cliniques réalisés avec Wellvone, les substances suivantes n’ont pas été associées à une variation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'atovaquone : le fluconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, les antacides, les corticoïdes systémiques, les AINS, les antiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et les antihistaminiques H₂.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi des précautions devront être prises lors de l’administration de Wellvone en association avec d'autres produits fortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit. In vivo, l'atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne. In vitro, aucune interaction due à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée entre l'atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam.

Grossesse
Il n'existe pas d'information sur les effets de l’atovaquone administrée au cours de la grossesse chez l’être humain. L'atovaquone ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

Les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer le risque potentiel encouru sur la reproduction.

Allaitement
Aucune donnée concernant l'excrétion de l'atovaquone dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, l'allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

Aucune étude n'a évalué l'effet de Wellvone sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n'est attendu.

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou suggérer un traitement spécifique en cas de surdosage en atovaquone. Néanmoins, dans les cas de surdosage rapportés, les effets observés étaient compatibles avec les effets indésirables connus du médicament. S’il y a surdosage, le patient devra être suivi et un traitement standard de soutien devra être appliqué.

Classe pharmacothérapeutique : antiprotozoaires, code ATC : P01A X06.

Mécanisme d’action
L'atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes, chez plusieurs protozoaires parasites et le champignon parasite P. jiroveci. Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de la synthèse de l’acide nucléique et de l'ATP.

Microbiologie
L'atovaquone exerce une puissante activité vis-à-vis de Pneumocystis sp., aussi bien in vitro que dans les modèles animaux (CI₅₀ : 0,5‑8 µg/ml).

Absorption
L'atovaquone est une molécule très lipophile, avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité diminue relativement avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité interindividuelle importante. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes séropositifs pour le VIH est de 47 % (versus 23 % pour Wellvone comprimés). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance ont été déterminés à 0,62  0,19 l/kg et 0,15  0,09 ml/min/kg, respectivement.

Lorsque l'atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est fortement augmentée. Chez le volontaire sain, un petit déjeuner standard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg. L’AUC était multipliée par un facteur 2,5 et la C_max moyenne par 3,4. Les valeurs moyennes des AUC, pour la suspension, étaient respectivement de 324,3 (± 115,0) µg/ml.h chez les volontaires à jeun et 800,6 (± 319,8) µg/ml.h chez les volontaires ayant mangé.

Lors des études de tolérance et de pharmacocinétique effectuées chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l’administration de deux posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg trois fois par jour (n= 8) et 1500 mg deux fois par jour (n= 8)] a entraîné une C moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml (7-40) et 23,4 µg/ml (7-35).  De plus, pour les deux posologies, une C moyenne à l’état d’équilibre, strictement supérieure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

Des concentrations plasmatiques moyennes supérieures à 15 µg/ml à l’état d’équilibre peuvent laisser supposer un taux élevé (>90 %) de réussite.

Biotransformation/élimination
Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi‑vie de l'atovaquone est de 2 à                 3 jours.

Chez les volontaires sains, l'atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité chez la souris ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes et carcinomes hépatocellulaires, sans détermination de la dose sans effet. Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent être liées à la sensibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et ne sont pas considérées comme pertinentes en regard de la situation clinique.

Toxicologie de la reproduction
Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1200 mg/kg ont montré des effets toxiques chez la mère et l'embryon.

Alcool benzylique (E1519)
Gomme xanthane
Poloxamère 188
Saccharine sodique
Eau purifiée
Arôme Tutti Frutti (Firmenich 51.880/A) contenant : huile essentielle d'orange douce, huile essentielle d'orange concentrée, propylèneglycol (E1520), alcool benzylique (E1519), vanilline, aldéhyde acétique, acétate d'amyle, butyrate d'éthyle.

Sans objet.

12 mois.

La suspension peut être conservée jusqu’à 21 jours après la première ouverture.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Flacon de 240 ml en polyéthylène avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 226 ml de suspension buvable.

Une cuillère-mesure (polypropylène) est incluse dans l’emballage.

Ne pas diluer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 7 août 1997.
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2007.