Dépression  de l’hématopoïèse
Les doses thérapeutiques journalières de Daraprim dépriment l'hématopoïèse chez 25 à 50 % des patients. Le risque d’induire une leucopénie, une anémie ou une thrombocytopénie est réduit par l'administration simultanée de folinate de calcium.
Une pancytopénie répondant au traitement par le folate a été décrite chez des patients présentant probablement un déficit préalable en folate. Des décès sont survenus en l'absence de traitement par du folate.

Prévention de la toxicité hématologique
Durant la grossesse et dans d'autres conditions prédisposant à une carence en folate, un supplément d'acide folinique doit être administré.
L'administration concomitante d'un supplément d’acide folinique est nécessaire dans le traitement de la toxoplasmose (voir rubrique 4.2). Pendant le traitement et jusqu'à deux semaines après le traitement, il y a lieu d'effectuer  chaque semaine un comptage sanguin complet. Chez les patients immunocompromis, un comptage sanguin complet devrait être fait deux fois par semaine. En cas de signes de déficit en folate, le traitement doit être interrompu et des doses élevées de folinate de calcium doivent être administrées. Le folinate de calcium devrait être utilisé, car l’acide folique ne corrige pas les carences en folate causées par des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase.

Daraprim peut aggraver une carence en folate chez les sujets qui y sont prédisposés suite à une maladie ou à la malnutrition. Dans ce cas, il convient de leur administrer des suppléments de folinate de calcium. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique due à une carence en folate, on pèsera soigneusement les risques et les bénéfices liés à l'administration de Daraprim.

Epilepsie
On fera preuve de prudence lors de l'administration de Daraprim à des patients ayant des antécédents de crises épileptiques; chez ces patients, on évitera les doses de charge trop importantes (voir rubrique 4.8).

Risque de cristallurie
Il faut veiller à une hydratation suffisante pour éviter une cristallurie lors de l'administration d'un sulfamide.

Précautions d’application pour les sulfamides
Daraprim étant administré avec un sulfamide dans les indications sous rubrique, il convient d’observer les précautions générales d’application aux sulfamides.
Les réactions indésirables cutanées au cours d’un traitement à base de pyriméthamine et de sulfonamide imposent l’arrêt immédiat et définitif du traitement.

Insuffisance rénale
Le rein n'est pas la principale voie d'excrétion de Daraprim; son excrétion n'est donc pas significativement modifiée en cas d'insuffisance rénale. On ne dispose cependant que de peu de données concernant l'utilisation de Daraprim chez les patients présentant une insuffisance rénale, c’est pourquoi Daraprim devrait être utilisé avec prudence chez ces patients. Daraprim étant administré en même temps qu'un sulfamide, on fera preuve de prudence pour éviter l'accumulation du sulfamide chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Le foie est la principale voie de métabolisation de Daraprim. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de Daraprim chez les patients souffrant d'une maladie hépatique. Daraprim devrait être utilisé avec prudence dans des patients souffrant d’une insuffisance hépatique. Il n'y a pas de recommandations générales concernant la réduction de dosage en cas d’insuffisance hépatique, toutefois un ajustement de la dose devra être pris en considération au cas par cas.

Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Antagonistes de l’acide folique et substances associées à une myélosuppression
Du fait de son mode d'action Daraprim peut accentuer la diminution du métabolisme folique chez des patients traités par d'autres antagonistes de l'acide folique ou des substances associées à une myélosuppression, dont le cotrimoxazole, le triméthoprime, le proguanil, la zidovudine ou des substances cytostatiques (méthotrexate par exemple).
Des cas d'aplasie médullaire fatale furent mis en relation avec l'administration de daunorubicine, de cytosine-arabinoside et de pyriméthamine à des patients atteints de leucémie myéloïde.
Une anémie mégaloblastique peut survenir lors de l'emploi concomitant d'une combinaison de triméthoprime sulfamide et de Daraprim.

Méthotrexate
Des convulsions ont été constatées  lors de l'emploi simultané  de méthotrexate et de pyriméthamine chez des enfants présentant une leucémie du système nerveux central.

Antimalariques
Des crises d'épilepsie ont occasionnellement été constatées lors de l'association de la pyriméthamine avec des antimalariques.

Lorazepam
L'emploi simultané du lorazépam et de Daraprim peut entraîner une hépatotoxicité.

Antiacides et kaolin
Des données in vitro suggèrent que les antiacides et le kaolin (un antidiarrhéique) réduisent l'absorption de Daraprim.

Médicaments fortement liés aux protéines
Daraprim peut déplacer d'autres médicaments de leur site de liaison aux protéines entrainant de hautes concentrations en médicaments non liés. Ce déplacement peut être particulièrement préoccupant au niveau clinique pour les médicaments qui sont fortement liés aux protéines et ont un index thérapeutique étroit (warfarine ou quinine par exemple).

Grossesse
Daraprim est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence l’effet tératogène de la pyriméthamine (voir section 5.3). Les risques associés à l'administration de Daraprim devront être pondérés par rapport au risque d'avortement ou de malformation fœtale suite à l'infection. Les femmes enceintes recevant du Daraprim, devront recevoir simultanément un supplément d’acide folinique.

Femmes en âge de procréer / Contraception
Étant donné que la pyriméthamine s’est révélée tératogène dans les études sur l’animal, l’utilisation de Daraprim est contre-indiquée pendant le premier trimestre de la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent dès lors utiliser une contraception efficace pendant leur traitement ainsi que pendant le mois qui suit la fin de celui-ci.

Allaitement
La pyriméthamine et les sulfamides sont excrétés dans le lait maternel. L’administration de pyriméthamine est déconseillée pendant l’allaitement.

Fertilité
Il n'existe pas de données pertinentes disponibles.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Certains patients peuvent ressentir des vertiges ou avoir des convulsions, la prudence est dès lors recommandée durant l’utilisation de Daraprim (voir rubrique 4.8).

Symptômes et signes
Un surdosage chronique peut entraîner une dépression médullaire osseuse (par exemple : anémie mégaloblastique, leucopénie, thrombocytopénie) suite au déficit en acide folique (voir rubrique 4.4).
De très fortes doses peuvent provoquer des vomissements et des convulsions. Une ataxie, des tremblements et une dépression respiratoire peuvent également apparaître.

Traitement
Des mesures générales d'assistance, dont le dégagement des voies respiratoires et le traitement  des convulsions, doivent être mises en œuvre.

Il faut donner suffisamment de liquide afin d'assurer une diurèse optimale.

Afin de prévenir un manque éventuel d'acide folique, il faut administrer du folinate de calcium jusqu'à la disparition des symptômes d'intoxication. Il peut s'écouler 7 à 10 jours avant que la leucopénie soit évidente, il faudra donc maintenir le traitement par le folinate de calcium pendant ce même nombre de jours.

La prise en charge ultérieure dépendra des indications cliniques ou des recommandations du centre national antipoison.

Classe pharmacothérapeutique: antiparasitaire, diaminopyrimidines, code ATC : P01BD01.

Mécanisme d’action
L'action antiparasitaire de la pyriméthamine est due à son activité spécifique sur le métabolisme de l'acide folique dans les parasites, le Plasmodium et le Toxoplasma. Elle inhibe de manière compétitive la dihydrofolate-réductase avec une affinité nettement plus élevée pour l'enzyme protozoaire que pour l'enzyme humaine.

Absorption
La pyriméthamine est presque complètement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal. Généralement les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 à 4 heures après administration et peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre. Les concentrations vont de 260 à 1411 ng/ml après administration d'une dose orale quotidienne de 25 mg.

Distribution
Approximativement 80 à 90% de pyriméthamine se sont liées aux protéines plasmatiques.
La pyriméthamine se concentre principalement dans les reins, les poumons, le foie et la rate.
Chez les patients sidéens recevant une dose quotidienne de pyriméthamine, des concentrations équivalentes à 1/5 des concentrations sanguines se retrouvent dans le liquide céphalo-rachidien .
La pyriméthamine traverse la barrière placentaire. La pyriméthamine est excrétée dans le lait maternel.

Biotransformation  et élimination
La pyriméthamine est essentiellement métabolisée par le foie. La moyenne de demi-vie d'élimination est de 85 heures. La pyriméthamine est lentement excrétée dans les urines.

Mutagenicité
Lors de tests microbiens, la pyriméthamine ne s'est pas révélée mutagène au test Ames sur Salmonella; par contre, l'ADN était endommagé dans le test de réparation sur Escherichia coli.
D'autres données in vitro indiquent que la pyriméthamine induit une activité mutagène dans les cellules de lymphome chez la souris en l'absence, mais pas en présence, d'activation métabolique. La pyriméthamine a aussi une activité clastogène dans les lymphocytes de mammifères en l'absence d'activation métabolique.
Après administration intrapéritonéale, la pyriméthamine induit des dommages chromosomiques dans les cellules germinales chez les rongeurs mâles; les études sur des cellules somatiques (tests du micronoyau) sont cependant soit négatives soit non-concluantes. Des études conduites après administration orale de pyriméthamine à des rongeurs ont donné des résultats négatifs pour les cellules germinales des femelles et pour les cellules de la moelle osseuse/du sang périphérique des mâles et des femelles.

Carcinogenicité
Une étude conduite sur des souris (recevant soit 500 soit 1000 ppm de pyriméthamine dans leur alimentation pendant 5 jours par semaine, pendant 78 semaines) n'a mis en évidence aucun signe de carcinogénicité chez les femelles. La survie des souris mâles n'a pas permis d'évaluer la carcinogénicité sur ce sexe.
Une étude comparable conduite sur des rats ayant reçu 200 ou 400 ppm de pyriméthamine n'a montré aucun signe de carcinogénicité.

Teratogenicité
Aucune modification du développement précoce des embryons n'a été observée chez 15 souris ayant reçu une dose intra-gastrique unique de pyriméthamine (50 mg/kg de poids corporel) le premier jour de la gestation. Toutefois, le développement des embryons de souris et de rats en culture était gravement ralenti par la pyriméthamine, d'une manière dose-dépendante.
La pyriméthamine s'est révélée tératogène chez les rongeurs et chez le mini-cochon Gottingen, de manière dose-dépendante.
D'autres études conduites sur des rats à qui on avait administré soit 1 mg/kg soit 10 mg/kg de poids corporel ont mis en évidence une inhibition de certains processus du développement mais aucun effet tératologique.
La pyriméthamine n'était pas tératogène chez le lapin à des doses pouvant atteindre 100 mg/kg de poids corporel/jour administrées aux jours 6 à 18 de la gestation. La pyriméthamine réduisait sensiblement la division cellulaire précoce dans les embryons de lapin mais l'implantation et le développement fœtal étaient normaux.

Fertilité
Une étude conduite sur des rats à qui on avait administré 50 mg/kg de poids corporel/jour pendant       6 semaines a montré une diminution de la concentration de spermatozoïdes et du poids des testicules mais il n'y avait pas d'effet sur la fécondité. Lors d'une étude portant sur des souris ayant reçu                  200 mg/kg/jour pendant 50 jours, on a observé un arrêt réversible de la spermatogenèse. Cette dose est cependant largement supérieure aux doses thérapeutiques administrées chez l'être humain.

Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Amidon hydrolysé
Stéarate de magnésium
Docusate sodique.  

Pas de données.

5 ans.

À conserver à une température ne dépassant pas 25ºC, à l’abri de la lumière.

Boite de 30 comprimés en plaquettes thermoformées en PVC-PVDC/opercule en aluminium avec sécurité enfants.

Pas d'exigences particulières.

Date de la première autorisation : 1 mai 1962.
Date de dernier renouvellement :