Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
INCRELEX 10 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 10 mg de mécasermine*.
Chaque flacon de 4 ml contient 40 mg de mécasermine*.
*La mécasermine est un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) dérivé de l’ADN recombinant, produit dans Escherichia coli.
Excipient à effet notoire :
Un ml contient 9 mg d’alcool benzylique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Liquide incolore à légèrement jaune et limpide à légèrement opalescent.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l’enfant et l’adolescent âgés de 2 à 18 ans présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire) confirmé.
Un IGFD primaire sévère se définit comme suit :
- score en écart type (SDS) de la taille - 3,0 et
- taux d’IGF-1 initial inférieur au 2,5ème centile pour l’âge et le sexe, et
- GH en suffisance
- exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition, un hypopituitarisme, une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique.
L’IGFD primaire sévère inclut des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission du signal post-GHR ou des altérations du gène de l’IGF-1 ; ils n’ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n’est donc à espérer. Dans certains cas, le médecin peut, si nécessaire, effectuer un test de génération de l'IGF-1 pour aider au diagnostic.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par la mécasermine doit être supervisé par des médecins expérimentés dans le domaine du diagnostic et de la prise en charge des patients atteints de troubles de la croissance.
Posologie
La posologie doit être adaptée à chaque patient. La dose initiale recommandée est de 0,04 mg/kg de poids corporel de mécasermine par injection sous-cutanée biquotidienne. Si aucun effet indésirable significatif ne se produit pendant au moins une semaine, la dose peut alors être augmentée par tranches de 0,04 mg/kg jusqu’à la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour. Des doses biquotidiennes de 0,12 mg/kg ne doivent pas être dépassées car cela pourrait augmenter le risque de néoplasie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).
Si la dose recommandée n’est pas bien tolérée par le patient, un traitement à une posologie inférieure peut être envisagé. L’efficacité du traitement doit être évaluée par la vitesse de croissance. La posologie la plus faible ayant permis une augmentation significative de la croissance chez un patient est de 0,04 mg/kg deux fois par jour.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la mécasermine chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n'est disponible.
Par conséquent, ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Il existe des données limitées concernant la pharmacocinétique de la mécasermine chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique, dans cette population spécifique de patients atteints d'IGFD primaire sévère. Il est recommandé que la dose soit adaptée pour chaque patient comme décrit dans la rubrique posologie
Insuffisance rénale
Il existe des données limitées concernant la pharmacocinétique de la mécasermine chez les enfants atteints d'insuffisance rénale, dans cette population spécifique de patients atteints d'IGFD primaire sévère. Il est recommandé que la dose soit adaptée pour chaque patient comme décrit dans la rubrique posologie
Mode d’administration
INCRELEX doit être administré par injection sous-cutanée peu de temps avant ou après un repas ou une collation. En cas d’hypoglycémie survenant aux doses recommandées et en dépit d’une prise d’aliments adaptée, la dose devra être réduite. Si le patient est dans l’impossibilité de s’alimenter, quelle qu’en soit la raison, la prise de ce médicament doit être suspendue. En aucun cas la dose de mécasermine ne doit être augmentée pour compenser l’oubli d’une ou de plusieurs doses.
Une surveillance glycémique préprandiale est recommandée à l’initiation du traitement et jusqu’à ce qu’une dose bien tolérée soit établie. Si des symptômes fréquents d'hypoglycémie ou d’hypoglycémie sévère surviennent, la surveillance glycémique doit être poursuivie indépendamment de l'état préprandial et, si possible, en cas de symptômes d’hypoglycémie.
La dose de mécasermine ne doit jamais être augmentée pour compenser l’oubli d’une ou plusieurs doses.
Il convient d’alterner les sites d’injection à chaque administration pour contribuer à la prévention d’une lipohypertrophie.
INCRELEX ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
La solution doit être limpide immédiatement après sa sortie du réfrigérateur. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être injectée.
INCRELEX doit être injecté à l’aide d’aiguilles et de seringues stériles à usage unique. La contenance des seringues doit être assez faible pour permettre une précision suffisante lors du prélèvement de la dose prescrite dans le flacon.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
INCRELEX est contre-indiqué chez les enfants et adolescents ayant une néoplasie active ou suspectée, ou toute affection ou antécédent augmentant le risque de néoplasie bénigne ou maligne.
Le traitement doit être interrompu si des signes de néoplasie apparaissent.
En raison de la présence d’alcool benzylique, INCRELEX ne doit être administré ni aux prématurés ni aux nouveau-nés.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les informations sur les effets indésirables proviennent d’études cliniques portant sur 413 patients au total atteints d'IGFD, dont 92 patients atteints d’IGFD primaire sévère. Des données ont également été recueillies après la commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques étaient les céphalées (44%), l'hypoglycémie (28%), les vomissements (26%) l’hypertrophie du site d'injection (17%), et les otites moyennes (17%).
Une hypertension intracrânienne/augmentation de la pression intracrânienne est survenue chez 4 (0,96%) des patients des essais cliniques et est survenue chez les sujets âgés de 7 à 9 ans naïfs au traitement.
Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications et totalisant environ 300 patients, des cas d'hypersensibilité locale et / ou systémique ont été rapportés chez 8% des patients. Des cas d'hypersensibilité systémique dont certains révélateurs d'anaphylaxie ont également été notifiés après la commercialisation. Des cas de réactions allergiques locales ont également été rapportés après la commercialisation.
Certains patients peuvent développer des anticorps à l’encontre de la mécasermine. Le développement d’anticorps n’a pas entraîné de ralentissement de la croissance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables très fréquents ( 1/10), fréquents ( 1/100 et < 1/10) et peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100) survenus lors des essais cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les autres effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation d’INCRELEX après l’obtention de son autorisation de mise sur marché. Ces réactions ont été notifiées spontanément à partir d’une population dont la taille n’est pas connue de façon certaine, il n'est donc pas possible d'estimer leur fréquence (fréquence indéterminée).
Tableau 1 : Effets indésirables
Classe de systèmes d’organes | Evènements observés au cours des essais cliniques | Evènements observés après la commercialisation |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent : Hypertrophie du thymus |
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Affections du système immunitaire |
| Fréquence indéterminée : Hypersensibilité systémique (anaphylaxie, urticaire généralisée, angiœdème, dyspnée) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent : Hypoglycémie |
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Affections psychiatriques | Peu fréquent : Dépression, nervosité |
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Affections du système nerveux | Très fréquent : Céphalées |
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Affections oculaires | Fréquent : Œdème papillaire, |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe | Très fréquent : Otite moyenne Fréquent : Hypoacousie douleur auriculaire, effusion de l’oreille moyenne |
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Affections cardiaques | Fréquent : Souffle cardiaque, tachycardie |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent : Apnée du sommeil, hypertrophie des végétations adénoïdes, hypertrophie amygdalienne, ronflement |
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Affections gastro-intestinales | Très fréquent : Vomissement, douleur dans le haut de l’abdomen |
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Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | Fréquent : Hypertrophie cutanée, texture capillaire anormale | Fréquence indéterminée : alopécie |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Très fréquent : Arthralgie, douleur des extrémités |
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Tumeurs bénignes, malignes, non spécifiées (incluant les kystes et les polypes) | Fréquent : Naevus mélanocytaire | Fréquence indéterminée : tumeurs bénignes et malignes |
Affections des organes de reproduction et des seins | Fréquent : Gynécomastie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent : Hypertrophie au site d’injection, hématome au site d’injection |
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Investigations | Peu fréquent : Prise de poids |
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Actes médicaux et chirurgicaux | Fréquent : Pose d’aérateur transtympanique |
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Description des effets indésirables ciblés
Tumeurs
Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs bénignes et malignes ont été signalés chez des enfants et des adolescents traités par INCRELEX. Ces cas correspondaient à différents types de tumeurs malignes et comprenaient des tumeurs malignes rares qui n'étaient habituellement pas observées chez les enfants (voir rubriques 4.4 et 4.3).
Hypersensibilité systémique/locale
Essai clinique
Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications (totalisant environ 300 patients), des cas d'hypersensibilité locale et / ou systémique ont été rapportés chez 8% des patients. Tous ces cas étaient de gravité légère à modérée et aucun n’était grave.
Après commercialisation
L’hypersensibilité systémique incluait des symptômes tels qu’une anaphylaxie, une urticaire généralisée, un angiœdème et une dyspnée. Les symptômes révélateurs d’une réaction anaphylactique incluaient urticaire, angiœdème, et dyspnée. Certains patients ont nécessité une hospitalisation. Dans les cas où le médicament a été réadministré, les symptômes ne sont pas réapparus chez tous les patients. Des réactions allergiques locales au site d’injection ont aussi été rapportées. Il s’agissait généralement de prurit et d’urticaire.
Hypoglycémie
Parmi les 115 (28%) patients qui ont présenté un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie, 6 ont présenté des convulsions hypoglycémiques à une ou plusieurs occasions. Les hypoglycémies symptomatiques étaient généralement évitées lorsqu'un repas ou une collation était consommé, soit peu avant ou peu après l'administration d'INCRELEX.
Hypertrophie au site d’injection
Cette réaction s'est produite chez 71 (17%) patients des essais cliniques et était généralement associée à une alternance insuffisante des sites d'injection. Lorsque le site d’injection était changé régulièrement, ce phénomène disparaissait.
Hypertrophie des amygdales
Cela a été rapporté chez 38 (9%) patients, en particulier pendant la première ou la deuxième année de traitement avec une croissance des amygdales moindre les années suivantes.
Ronflements
Ils surviennent généralement au cours de la première année de traitement et ont été rapportés chez 30 patients (7%).
Hypertension intracrânienne/ augmentation de la pression intracrânienne
Cela est survenu chez 4 patients (0,96%) ; Chez deux patients, INCRELEX a été arrêté et n’a pas été réintroduit ; chez deux patients l’évènement n’a pas récidivé après la reprise d’INCRELEX à une dose réduite. Les 4 sujets se sont rétablis sans séquelles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent toutes les réactions indésirables suspectées via :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance: Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be, e-mail: adr@fagg-afmps.be.
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé. Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ipsen Pharma
65, quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/402/001
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Octobre 2023
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription | Ticket modérateur intervention régulière | Ticket modérateur intervention majorée |
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2441368 | INCRELEX 10MG/ML SOL INJ FL INJ 4ML | H01AC03 | - | € 480,3 | Oui | - | - |