RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diphantoïne 100 mg, comprimés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phénytoïne sodique 100 mg.
Excipient(s) à effet notoire : par comprimé : sodium < 23 mg, amidon de blé 159,6 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé blanc à blanchâtre, rond, plat, de 10 mm de diamètre, avec encoche en croix d’un côté. Voie orale.
Le comprimé peut être divisé en 4 doses égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
1. Monothérapie de deuxième intention ou traitement adjuvant destiné(e) au traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal ») et des crises partielles.
2. Prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion grave à la tête.
Diphantoïne ne doit jamais être utilisée pour traiter les crises d’absences.
4.2 Posologie et mode d'administration
La posologie doit être personnalisée car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d’un patient à un autre. La phénytoïne doit être initiée à de faibles dosages qui augmenteront par paliers, jusqu’à l’obtention du contrôle des crises ou à l’apparition d’effets toxiques. Il est vivement recommandé d’établir les concentrations sériques en vue d’un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, des concentrations sériques en phénytoïne inférieures peuvent aboutir au contrôle des crises tonico-cloniques. L’obtention de l’état d’équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moins sept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d’entretien correspond à la dose la plus basse d’anticonvulsivant permettant de contrôler les crises.
Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Bien que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à 92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction des marques, l’équivalence moléculaire ne se retrouve pas nécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent donc faire attention lorsqu’il faut changer de présentation pharmaceutique ; une surveillance des concentrations sériques est conseillée (Voir rubrique 4.4).
Adultes : 2 à 6 mg/kg par jour.
Dose standard : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l’adulte : 500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.
Population pédiatrique :
Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg et par jour
- Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg et par jour, ou 300 mg/jour
- Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voir ci-dessus)
Les comprimés ne constituent pas forcément une forme pharmaceutique adaptée aux enfants âgés de moins de 6 ans.
Personnes âgées :
Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule (Voir rubrique 5.2). Ensuite, ajustements des doses en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. Lors de l’interprétation des concentrations en médicament, il convient de tenir compte de la possibilité d’une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne (Voir rubrique 4.4).
Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de la phénytoïne :
Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 affichent un polymorphisme génétique. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Commencer avec 75 % et 50 % de la dose standard pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement. Ensuite, ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. (Voir rubrique 5.2).
Patients obèses :
Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degré d’obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.
Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d’eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. En cas d’irritation gastrique, il est possible de prendre Diphantoïne au moment des repas.
Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.
En général, le traitement doit être initié avec un dosage divisé en trois doses. L’heure d’administration du médicament peut être modifiée en fonction de la progression des crises ou de l’évolution de l’EEG, enregistré à différents moments de la journée.
Il est possible d’obtenir le point de saturation du patient de diverses façons, en fonction de l’urgence du traitement :
a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandations relatives à la posologie et au mode d’administration, figurant dans le RCP des médicaments à base de phénytoïne IV disponibles sur le marché.
b) 1 000 mg en une seule dose administrée per os, chez l’adulte (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois doses de 100 mg réparties régulièrement sur une journée.
Chez l’enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l’âge, en une seule dose ; puis 5 mg/kg/jour.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à 6 heures.
c) Trois doses de 300 mg, sur la base d’une dose toutes les 8 heures ; puis 300 mg/jour, en trois doses réparties régulièrement sur l’ensemble de la journée.
Chez l’enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis 5 mg/kg/jour, quel que soit l’âge.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à 30 heures.
d) 300 mg/jour, chez l’adulte, divisés en trois doses régulières.
5 mg/kg/jour chez l’enfant, tous âges confondus, divisés en trois doses régulières.
Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à 15 jours.
L’augmentation du dosage, si elle s’avère nécessaire, doit être pratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l’adulte et l’enfant, quel que soit l’âge. L’augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de 100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir du moment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sont atteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ; il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourrait apparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériques ne peuvent être déterminées tant que l’état d’équilibre des concentrations sériques n’est pas supposé avoir été atteint. Les augmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutir à une élévation significative des concentrations sériques. C’est pourquoi cela doit se faire très lentement, en prenant les précautions nécessaires.
En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), la première détermination sera réalisée :
- le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de 48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d). L’augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodes d’attentes respectives.
Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :
L’arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dose journalière, sur une période d’au moins 14 jours. Il est également impératif d’initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur une période équivalente.
La modification de l’antiépileptique ; c.-à-d. le remplacement de la phénytoïne par une autre antiépileptique, peut se dérouler conformément au planning général ci-après :
- Première semaine : réduction de la dose de l’antiépileptique actuel d’un tiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’un tiers de la dose prévue.
- Deuxième semaine : réduction de la dose de l’antiépileptique actuel d’une moitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’une moitié de la dose prévue.
- Troisième semaine : arrêt total de l’ancien antiépileptique et remplacement par la dose prévue du nouvel antiépileptique.
Le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale stricte tout au long de cette période, plus particulièrement au cours de la troisième semaine, période au cours de laquelle il est fort probable que le dosage du nouvel antiépileptique devra être adapté. Cette surveillance médicale est absolument nécessaire pour prévenir l’apparition de crises dues aux concentrations sériques extrêmement basses de l’antiépileptique concerné.
4.3 Contre-indications
- Anomalies hématologiques (dyscrasie), bradycardie sinusale, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, décompensation cardiaque, syndrome d’Adams-Stokes.
- Si vous êtes hypersensible à l’hydantoïne ou à l’un des excipients ;
- Patients avec antécédents de Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants avec d’autres anticonvulsivants aromatiques, ou avec des substances actives similaires à la phénytoïne (par ex. : barbituriques, succinimides, oxazolidinediones), car une réaction croisée peut se produire.
- Porphyrie aiguë intermittente.
4.8 Effets indésirables
Récapitulatif du profil d’innocuité
Des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées ; le risque le plus élevé se situe au cours des premières semaines de traitement, et il est accru chez les patients positifs au gène HLA-B*1502. Un risque accru d’évènements indésirables cutanés graves (EICG) chez les porteurs du variant CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée a également été signalé.
La phénytoïne peut entraîner un syndrome d’hypersensibilité qui se manifeste généralement lors de la première exposition au médicament, l’intervalle moyen avant l’apparition se situant entre 17 et 21 jours. Parfois, ce syndrome s’exprime sous la forme d’un rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
On a pu observer chez certains patients sous phénytoïne une hépatotoxicité aiguë, potentiellement fatale, mais cela n’est pas fréquent. L’apparition des symptômes se produit généralement au cours des six premières semaines de traitement. Cela peut se présenter sous la forme d’une partie des symptômes du rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ou seul avec d’autres signes et symptômes ; notamment : ictère, transaminases élevées, hépatomégalie, éosinophilie, et/ou leucocytose.
Bien que l’on n’ait pas établi de rapport de cause à effet, des rapports de cas indiquent la présence d’une lymphadénopathie ayant entraîné un lymphome malin.
Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru de comportements et d’idées suicidaires.
La phénytoïne étant un antiépileptique dit « inducteur enzymatique », elle peut réduire la densité osseuse et donc accroître les risques d’ostéomalacie, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ; ce principalement au bout de 2 ans de traitement et chez les patients âgés de plus de 40 ans.
Des événements d’ordre hématopoïétique et des anémies mégaloblastiques ont été rapportés lors de traitements à long terme par phénytoïne.
Dans le cadre d’un traitement à long terme, on observe souvent une hyperplasie des gencives, surtout chez les enfants et les adolescents.
Pour en savoir plus, consulter également la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».
Tableau des réactions indésirables
Les réactions indésirables, observées lors d’études cliniques (menées sur des patients adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus d’1 mois) et signalées après la mise sur le marché, sont répertoriées dans le tableau ci-après par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans le cadre de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les données disponibles n’ont pas permis de déterminer quelle est la fréquence de certaines des réactions indésirables mentionnées ci-après ; elle apparaît donc comme « fréquence inconnue ». Ces réactions ont été signalées de façon spontanée au cours de la période suivant la commercialisation.
MedDRA SOC | Catégorie de fréquence |
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | Fréquence inconnue | Lymphadénopathie, notamment : lymphome, maladie de Hodgkin, pseudolymphome, hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Rare | Complications hématopoïétiques (parfois fatales), thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, suppression de la moelle osseuse, macrocytose et anémie mégaloblastique*. Éosinophilie, anémie hémolytique et aplasique, granulomatose, neutropénie, hémophilie induite, adénopathie pseudolymphomateuse*, troubles de la coagulation du sang (principalement dus à l’interférence avec le métabolisme de la vitamine K). |
| Fréquence inconnue | Aplasie pure de globules rouges |
Affections du système immunitaire | Rare | Syndrome d’hypersensibilité* |
Fréquence inconnue | Lupus érythémateux systémique, splénomégalie, troubles de l’immunité humorale et cellulaire, réactions anaphylactoïdes et anaphylaxie. | |
Affections endocriniennes | Très rare | Gynécomastie, hyperglycémie, hyperprolactinémie, hypoprotéinémie et concentrations réduites en testostérone. |
Fréquence inconnue | La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD*. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser. | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Rare | Ostéomalacie |
Fréquence inconnue | Porphyrie et concentrations accrues en cholestérol HDL. | |
Affections psychiatriques | Fréquence inconnue | Comportements et idées suicidaires, comportement agressif*, agitation*, nervosité*, hallucinations*, délire*, manifestations psychotiques*, dépression* ou manie*. |
Affections du système nerveux | Fréquence inconnue | Nystagmus*, ataxie*, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme*, et baisse de la coordination*, étourdissements, insomnie, paresthésie, endormissement, encéphalopathie, atrophie cérébelleuse dégénérative ou dysfonctionnement, répercussions cognitives, confusion*, pertes de mémoire*, soubresauts musculaires, crises d’épilepsie paradoxales ; maux de tête, dyskinésie y compris chorée, troubles de la transmission neuromusculaire, choréo-athétose, dystonie, tremblements et astérixis, polyneuropathie périphérique essentiellement sensitive, paralysie d’un des membres. |
Affections oculaires | Rare | Cataracte, daltonisme, et paralysie des muscles oculaires. |
Affections cardiaques | Fréquence inconnue | Modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle PR, élargissement des complexes QRS, allongement du segment ST et modifications de l’onde T, fibrillation ventriculaire**, rythme cardiaque anormalement lent. |
Affections vasculaires | Fréquence inconnue | Élévation de la tension artérielle, périartérite noueuse. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très rare | Pneumonie, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire et infiltration pulmonaire. |
Affections gastro-intestinales * | Fréquence inconnue | Nausées, vomissements, constipation, modification ou perte (un cas) du goût, glossopyrosis. |
Affections hépatobiliaires | Fréquence inconnue | Hépatite toxique, hépatotoxicité, hépatomégalie, lésions hépatiques, et nécrose hépatique (sporadique). Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées*. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash cutané ou prurit, parfois avec fièvre, rash cutané ou prurit morbilliforme. |
Rare | Rash de type bulleux, squameux ou purpurique, et lupus érythémateux (disséminé), hypertrichose, hirsutisme, érythème polymorphe. | |
Très rare | Réactions cutanées indésirables graves (SCAR) : Ont été observées : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (Voir rubrique 4.4). | |
Fréquence inconnue | Manifestations dermatologiques telles que : syndrome du gant pourpre*, rash scarlatiniforme. | |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent | Hyperplasie gingivale et hypertrophie gingivale.* |
Rare | Myasthénie grave. | |
Très rare | Fasciite, myosite, rhabdomyolyse, et arthrite aiguë. | |
Fréquence inconnue | Grossissement des traits du visage et des lèvres, baisse de la densité minérale osseuse*, ostéopénie*, ostéoporose*, et fractures*. | |
Affections du rein et des voies urinaires | Rare | Insuffisance rénale, néphrotoxicité, néphrite interstitielle. |
Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquence inconnue | Maladie de La Peyronie, et priapisme. |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | Fréquence inconnue | Chondrodysplasie ponctuée chez l’enfant. |
Lésions, intoxications et complications d'interventions | Fréquence inconnue | Empoisonnement dû à des dérivés de l’hydantoïne |
* Consulter la rubrique « Description de réactions indésirables sélectionnées » |
Description de réactions indésirables sélectionnées
Ont été observées, chez des patients sous phénytoïne, une macrocytose et une anémie mégaloblastique répondant généralement à un traitement à l’acide folique.
L’adénopathie pseudolymphomateuse peut évoluer vers une forme maligne de lymphome.
Le syndrome d’hypersensibilité se caractérise par des symptômes tels que : douleurs articulaires, éosinophilie, fièvre, hépatite, diarrhée, anorexie, néphrite, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie ou rash cutané ; mais ne se limite pas à ces symptômes (par ex. : DRESS : rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques ; SHA : syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques).
La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser. À moins qu’un dysfonctionnement clinique de la thyroïde soit également visible, ces résultats de laboratoire ne revêtent qu’une signification clinique limitée.
De fortes doses, peuvent entraîner : confusion, comportement agressif, pertes de mémoire, agitation, nervosité, hallucinations, délire, manifestations psychotiques, dépression ou manie.
Les effets indésirables les plus fréquents liés aux troubles du système nerveux renvoient au système nerveux central et sont généralement dépendants de la dose : nystagmus, ataxie, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme, et baisse de la coordination.
Troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent normalement au début du traitement, et disparaissent en général après.
Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées. Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, les lésions hépatiques doivent être étudiées par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a aucune signification clinique.
Des cas de syndrome du gant pourpre ont été signalés de façon sporadique. Cependant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de la phénytoïne.
L’hypertrophie gingivale peut être limitée en préservant une bonne hygiène buccale et en se brossant soigneusement les dents après chaque repas.
Chez les patients sous phénytoïne à long terme, on a observé : baisse de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le mécanisme par le biais duquel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.
Population pédiatrique
Le profil des événements indésirables liés à la phénytoïne est généralement équivalent chez l’enfant et l’adulte. L’hyperplasie gingivale apparaît plus souvent au sein de la population pédiatrique et chez les patients dont l’hygiène buccale est médiocre.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Avenue Galilée 5/03, B-1210 Bruxelles, site internet: www.notifieruneffetindesirable.be, e-mail: adr@afmps.be.
Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé. Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KELA Pharma nv
Sint Lenaartseweg 48
B-2320 Hoogstraten
Belgique
8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE : BE508586
LU : 1987060865
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation : 03/2023
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription | Ticket modérateur intervention régulière | Ticket modérateur intervention majorée |
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3580461 | DIPHANTOINE 100MG COMP 100 | N03AB02 | € 18,13 | - | Oui | - | - |