Pour le traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que lorsque les symptômes altèrent la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation attentive des risques et des bénéfices doit être réalisée au moins annuellement et le THS ne sera maintenu que si le bénéfice est supérieur au risque.

Les données relatives aux risques associés aux THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, compte-tenu du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pourrait être plus favorable chez ces dernières que chez les femmes plus âgées.

Examen médical/suivi

Avant l’instauration ou la reprise d’un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète doit être effectuée. Un examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit être réalisé en tenant compte de l’anamnèse et des contre-indications et précautions d’emploi. Au cours du traitement, il est recommandé de procéder à des examens médicaux périodiques dont la fréquence et la nature seront adaptées à chaque patiente. Les femmes seront informées des modifications mammaires devant être signalées à leur médecin ou infirmière (voir la section ‘Cancer du sein’ ci-dessous). Des examens, y compris les procédures d’imagerie appropriées, par ex. une mammographie, doivent être réalisés selon les pratiques de dépistage actuelles et adaptés aux nécessités cliniques individuelles.

Situations nécessitant une surveillance

Si l’un des états suivants est présent, est survenu précédemment et/ou s’est aggravé lors d’une grossesse ou d’un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s’aggraver au cours du traitement par Activelle, en particulier :

               léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
               facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir ci-après)
               facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par ex. antécédents familiaux de cancer du sein au 1e degré
               hypertension
               affections hépatiques (par ex. adénome hépatique)
               diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
               cholélithiase
               migraines ou céphalées (sévères)
               lupus érythémateux disséminé
               antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)
               épilepsie
               asthme
               otosclérose.

Motifs d’interruption immédiate du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de contre-indication et dans les cas suivants :

–  ictère ou altération de la fonction hépatique
–  augmentation significative de la pression artérielle
–  première apparition de céphalées de type migraineux
–  grossesse.

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est augmenté quand des estrogènes sont administrés seuls pendant de longues périodes. En fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre rapportée parmi les utilisatrices d’estrogènes seuls oscille entre 2 et 12 fois par rapport aux non-utilisatrices (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant plus de 10 ans.

L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l’instauration d’un traitement estroprogestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées empêchent l’accroissement du risque associé à l’utilisation d’un THS contenant uniquement des estrogènes.

Des saignements intercurrents et du spotting peuvent survenir durant les premiers mois de traitement. Si les saignements intercurrents ou le spotting persistent après les premiers mois de traitement, apparaissent après un certain temps de traitement ou persistent après l’arrêt du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l’endomètre pour exclure toute pathologie maligne.

Cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif combiné ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, l’ensemble des données montre une augmentation du risque de cancer du sein qui dépend de la durée d’utilisation du THS.

L’essai randomisé contrôlé versus placebo, l’étude Women’s Health Initiative (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, qui devient apparente après environ 3 (1-4) ans (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut affecter négativement la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les 5 ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.
D’autres études, dont l’étude WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Les THS sont associés à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c.-à-d. une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. L’apparition d’un tel épisode est plus probable lors de la première année de THS que par la suite (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque accru de TEV et la prise d’un THS pourrait accroître ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus sont entre autres l’utilisation d’estrogènes, un âge avancé, une opération chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse/période post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans la survenue d’une TEV.

Comme pour tout patient en période post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV post-opératoire. Si une immobilisation prolongée doit faire suite à une intervention chirurgicale élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente sera à nouveau complètement mobile.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais ayant des antécédents familiaux au premier degré de thrombose à un âge précoce, un dépistage peut être proposé après en avoir attentivement présenté les limitations (seuls certains désordres thrombophiliques sont mis en évidence lors d’un dépistage).

Si un désordre thrombophilique associé à des antécédents familiaux de thrombose est identifié ou si le trouble est ‘sévère’ (par ex. un déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une association de plusieurs déficits), les THS sont contre-indiqués.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent bénéficier d’une attention particulière quant au rapport bénéfice/risque de l’utilisation d’un THS.

Si une TEV se produit après l’instauration du traitement, celui-ci doit être interrompu. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin dès la survenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (par ex. gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie des artères coronaires

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effet protecteur contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, ayant ou non une maladie coronarienne, qui ont reçu un THS estroprogestatif combiné ou un THS contenant des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie des artères coronaires pendant l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement accru. Le risque absolu de base de maladie des artères coronaires étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne suite à l’utilisation d’un traitement estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé qui sont proches de l’âge de la ménopause mais ce risque augmentera avec l’âge.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Les traitements estroprogestatifs combinés et les estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres affections

Les estrogènes peuvent induire une rétention hydrosaline et, par conséquent, les patientes atteintes d’un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être étroitement surveillées.

Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées lors d’un traitement substitutif avec des estrogènes ou lors d’un traitement hormonal substitutif, en raison de l’observation sous estrogénothérapie de rares cas d’augmentation importante des triglycérides plasmatiques responsables de pancréatites.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes des angio-œdèmes héréditaires et acquis.

Les estrogènes augmentent les taux de la ‘thyroxine-binding globulin’ (TBG) conduisant à une augmentation des taux circulants totaux d’hormones thyroïdiennes mesurés selon la technique de PBI (protein bound iodine), de T4 (colonne ou radio-immunoessai) ou de T3 (radio-immunoessai). La fixation de T3 sur les résines est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations de T3 et T4 libres ne sont pas modifiées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la protéine transporteuse du cortisol (cortisol binding globulin, CBG), la protéine transporteuse des hormones sexuelles (sex hormone binding globulin, SHBG) peuvent être augmentés, entraînant une augmentation des taux circulants respectifs de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations en hormone libre ou biologiquement active sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

L’utilisation d’un THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe quelques indications d’une augmentation du risque de démence probable chez les femmes commençant à utiliser un THS combiné continu ou un THS contenant uniquement des estrogènes après 65 ans.

Augmentation de l’ALAT

Au cours des essais cliniques menés auprès de patientes traitées pour des infections par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, des augmentations de l’ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, comme les CHC. Par ailleurs, chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir, des augmentations de l’ALAT ont également été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les CHC. Les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, tels que l’estradiol, ont eu un taux d’élévation de l’ALAT similaire à celles ne recevant aucun estrogène ; toutefois, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante avec le schéma thérapeutique ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et également avec le schéma glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

Les comprimés d’Activelle contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par ex. le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex. la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz).
Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations de phytothérapie contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet et à des modifications du profil de saignement utérin.

Effet des THS contenant des estrogènes sur d'autres médicaments

On a constaté qu’en cas d’administration concomitante, les contraceptifs hormonaux contenant des estrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine, en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Ceci peut réduire le contrôle des crises convulsives. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait entraîner une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant simultanément les deux médicaments.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques avec l’association thérapeutique anti-VHC ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations de l’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, tels que l’estradiol, ont eu un taux d’élévation de l’ALAT similaire à celles ne recevant aucun estrogène ; toutefois, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante avec le schéma thérapeutique ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, et également avec le schéma glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).

Les médicaments inhibant l’activité des enzymes hépatiques microsomales qui métabolisent les médicaments, par ex. le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des substances actives d’Activelle.

L’administration concomitante de ciclosporine et d’Activelle peut accroître les taux sanguins de la ciclosporine, de la créatinine et des transaminases suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

Grossesse

Activelle n’est pas indiqué pendant la grossesse.
Si une grossesse survient durant le traitement par Activelle, ce dernier doit être arrêté immédiatement.

Cliniquement, les données sur un nombre limité de femmes exposées pendant la grossesse montrent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de fœtus féminins ont été observés.

A ce jour, les résultats de la majorité des études épidémiologiques n’ont pas montré d’effet tératogène ni foetotoxique lié à une exposition accidentelle du fœtus à des estroprogestatifs combinés.

Allaitement

Activelle n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Pas de données disponibles

Activelle n’a pas d’effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Le traitement devrait être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe. Code ATC : G03FA01

Mécanisme d’action

Estradiol : Le principe actif, le 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il se substitue à la perte de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou une ovariectomie.

Acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse qui possède des actions similaires à la progestérone, une hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes favorisant la prolifération de l’endomètre, des estrogènes seuls augmentent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif réduit le risque d’hyperplasie endométriale liée aux estrogènes chez les femmes non hystérectomisées.

Effets pharmacodynamiques

Lors des essais cliniques avec Activelle, l’adjonction d’acétate de noréthistérone renforce l’atténuation des symptômes vasomoteurs induite par le 17β-estradiol.

Le soulagement des symptômes de la ménopause est obtenu dès les premières semaines de traitement.

Activelle est un THS combiné continu visant à éviter des saignements de privation réguliers, associés aux THS cycliques ou séquentiels. Une aménorrhée (pas de saignements ni de spotting) a été constatée chez 90 % des femmes après 9-12 mois de traitement. Des saignements et/ou du spotting ont été observés chez 27 % des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 10 % des femmes après 10-12 mois de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à une augmentation du turn-over osseux et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. L’effet protecteur est efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A l’arrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.

Les données de l’étude WHI et des méta-analyses d’études montrent que l’utilisation actuelle d’un THS, estrogène seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes globalement en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et des autres fractures ostéoporotiques. Les THS peuvent aussi prévenir le risque de fracture chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, cependant les données à ce sujet sont limitées.

Les effets d’Activelle sur la densité minérale osseuse ont été examinés lors de 2 études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, conduites durant 2 ans chez des femmes ménopausées (n = 327 dans une étude dont 47 sous Activelle et 48 sous Kliogest (2 mg estradiol et 1 mg acétate de noréthistérone) ; et n = 135 dans l’autre étude dont 46 sous Activelle). Toutes les femmes ont reçu un supplément calcique allant de 500 à 1 000 mg par jour. Comparé aux femmes sous placebo et supplément calcique, Activelle a prévenu de manière significative la perte osseuse au niveau de la colonne vertébrale, des hanches, du radius distal ainsi que de l’ensemble du squelette. Chez les femmes en début de ménopause (1 à 5 ans après les dernières menstruations), le pourcentage de modification par rapport aux données de départ de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur et du trochanter fémoral observé chez les patientes sous Activelle depuis 2 ans était respectivement de 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % et 4,3 ± 0,7 % (moyenne ± SEM), tandis qu’avec un produit combiné plus fortement dosé contenant 2 mg d’estradiol et 1 mg NETA (Kliogest) il était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 %. Après 2 ans de traitement, le pourcentage de femmes dont la densité minérale osseuse était maintenue ou accrue durant le traitement était de 87 % et 91 % respectivement sous Activelle et Kliogest. Lors d’une étude conduite chez des femmes ménopausées d’un âge moyen de 58 ans, le traitement par Activelle pendant 2 ans a induit une augmentation de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale de 5,9 ± 0,9 %, de la hanche de 4,2 ± 1,0 %, du radius distal de 2,1 ± 0,6 % et du squelette dans son ensemble de 3,7 ± 0,6 %.

Absorption et distribution du 17β-estradiol

Après l’administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, l’absorption digestive du produit est rapide. Il subit un important métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques et atteint un pic de concentration plasmatique d’environ 35 pg/ml (valeurs comprises entre 21 et 52 pg/ml) en 5-8 heures. La demi-vie du 17β-estradiol est d’environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l’albumine (61 %), tandis que seulement environ 1-2 % sont libres.

Biotransformation et élimination du 17β-estradiol

Le métabolisme du 17β-estradiol s’effectue principalement dans le foie et l’intestin mais également dans les organes cibles et implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholestrogènes et plusieurs dérivés d’estrogènes sulfo- et glucuronoconjugués. Les estrogènes sont excrétés avec la bile, hydrolysés puis réabsorbés (cycle entérohépatique) et éliminés principalement dans l’urine sous forme biologiquement inactive.

Absorption et distribution de l’acétate de noréthistérone

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un important métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques et atteint un pic de concentration plasmatique d’environ 3,9 ng/ml (valeurs comprises entre 1,4 et 6,8 ng/ml) entre 0,5-1,5 heure. La demi-vie terminale de la NET est d’environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %).

Biotransformation et élimination de l’acétate de noréthistérone

Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement excrétés dans l’urine sous forme de produits sulfo- ou glucuronoconjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pas été étudiées.

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison des différences marquées entre les espèces animales et entre les animaux et l’homme, les résultats précliniques n’ont qu’une valeur prédictive limitée quant à l’utilisation des estrogènes chez l’homme.

Lors des expérimentations animales, l’estradiol ou le valérate d’estradiol ont déjà montré un effet embryolétal à des doses relativement faibles ; des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

Comme d’autres progestatifs, la noréthistérone, induit une virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Des effets létaux sur l’embryon ont été observés après administration de fortes doses de noréthistérone.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse potentielle n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux rapportés dans les autres rubriques de ce RCP.

Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Copovidone
Talc
Stéarate de magnésium

Pelliculage :
Hypromellose
Triacétine
Talc

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Conserver l’étui-calendrier dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

1x28 comprimés ou 3x28 comprimés dans des étuis-calendrier.

L’étui-calendrier de 28 comprimés comporte 3 parties :
•  la base en polypropylène coloré non transparent
•  le couvercle circulaire en polystyrène transparent
•  le cadran central en polystyrène coloré non transparent.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 28/09/1998
Date de dernier renouvellement : 04/2014