Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent en être informées quelles anomalies mammaires doivent être signalées à leur médecin ou à leur infirmière. Les examens, y compris d’imagerie médicale appropriée comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Angeliq , en particulier :

• Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose
• Facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous)
• Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein
• Hypertension
• Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)
• Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
• Lithiase biliaire
• Migraines ou céphalées (sévères)
• Lupus érythémateux systémiques
• Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)
• Epilepsie
• Asthme
• Otosclérose

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

• Ictère ou altération de la fonction hépatique
• Augmentation significative de la pression artérielle
• Nouvel épisode de céphalées de type migraineux
• Grossesse

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou un traitement estroprogestatif combiné continue prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et du spotting peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls; ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné
L’essai randomisé controlé versus placebo Women’s Health Initiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls
L’étude Women’s Health Initiative (WHI) n’a révélé aucun risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant subi une hystérectomie utilisant un THS à base d’œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène-progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, antécédents personnels ou familiaux, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Afin de prévenir le risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels d’accident thrombo-embolique veineux mais avec un parent au premier degré présentant des antécédents de thrombose survenue à un âge relativement jeune, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une proportion des thrombophilies sont identifiées par dépistage). Si une thrombophilie est identifiée en rapport avec des antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice-risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne (CAD)

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estroprogestatif ou à base d’estrogène seul. Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estroprogestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation de THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Les thérapies combinées estrogène-progestatif ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques issues d’une vaste méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes sous THS à base d’estrogène seul ou sous THS combiné estroprogestatif. Ce risque devient apparent dans les 5 ans d’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt du traitement.
D’autres études, dont l’étude WIH, donnent à penser que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou un risque légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).
Hépatite C
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

Autres affections

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioedème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogène seul après 65 ans.

La composante progestative d'Angeliq est un antagoniste de l'aldostérone, doté de propriétés d'épargne potassique. Dans la majorité des cas, la concentration sérique de potassium demeure inchangée. Cependant, au cours d'une étude clinique, l'utilisation concomitante d'épargneurs potassiques (comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II ou les AINS) chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée a engendré une légère augmentation non significative de la concentration sérique de potassium, durant la prise de drospirénone. De ce fait, il est recommandé de surveiller la kaliémie lors du premier mois de traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale et une kaliémie initiale à la limite supérieure de la normale, et particulièrement en cas d'utilisation concomitante d'épargneurs de potassium (voir également la rubrique 4.5).

Chez les femmes ayant une pression artérielle élevée, on peut observer une diminution de la pression artérielle sous traitement avec Angeliq en raison de l’activité anti-aldostérone de la drospirénone (voir rubrique 5.1). Toutefois, Angeliq ne doit pas être utilisée pour traiter l’hypertension. Les femmes souffrant d’hypertension doivent être traitées selon les recommandations en vigueur pour le traitement de l’hypertension.

Un chloasma peut parfois survenir, essentiellement chez des patientes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes sujettes au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons UV pendant la prise d’un THS.

Chaque comprimé de ce médicament contient 46 mg de lactose par comprimé. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles :

Effets d’autres médicaments sur Angeliq

Molécules augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité des THS par induction enzymatique) :

Le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté en cas d'association à des médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier les iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex. les barbituriques, phénytoïne, primidone, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et éventuellement aussi le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits contenant du millepertuis (hypericum perforatum).

Le métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins. L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les quelques semaines qui suivent. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se poursuivre pendant 4 semaines environ.

Molécules ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles:

Lorsqu’elles sont administrées conjointement à des hormones sexuelles, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs. L’effet net de ces modifications peut se révéler cliniquement pertinent dans certains cas.
C’est pourquoi il convient de consulter les informations de prescription des produits concomitants contre le VIH/VHC pour connaître les interactions éventuelles et les recommandations qui y sont associées.

Molécules diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P3A4 comme les antifongiques azolés (par exemple : fluconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole,), le vérapamil, les macrolides (par exemple : clarithromycine, erythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de progestatifs et/ou d’estrogènes. Au cours d’une étude à doses multiples, l’administration concomitante d’une association de drospirénone (3 mg/jour) / estradiol (1,5 mg/jour) et d’un inhibiteur puissant du cytochrome P3A4, le kétoconazole, pendant 10 jours, a augmenté l’ASC (0-24 heures) de la drospirénone de 2,3 fois (intervalle de confiance à 90 % : entre 2,08 et 2,54).
Aucune modification n’a été observée pour l’estradiol, cependant une augmentation de l’ASC de son métabolite le moins puissant, l’oestrone, de 1,39 fois a été observée (intervalle de confiance à 90 % : entre 1,27 et 1,52).

Influence d’Angeliq sur d'autres médicaments

In vitro, la drospirénone peut inhiber de façon faible à modérée les enzymes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

D’après les résultats d’études d'interaction in vivo chez des femmes volontaires recevant de l'oméprazole, de la simvastatine ou du midazolam comme marqueur, une interaction cliniquement significative entre la drospirénone à des doses de 3 mg et d’autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.
Une augmentation de la kaliémie lors de l'utilisation concomitante d’Angeliq et d'AINS, ou d'IEC ou d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II est peu probable. Cependant, l’utilisation concomitante de ces trois types de traitements peut entraîner une légère augmentation de la kaliémie, plus prononcée chez les femmes diabétiques.
Chez les femmes hypertendues recevant un traitement anti-hypertenseur, il est possible qu’Angeliq augmente la baisse de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Effets d’un THS à base d’œstrogènes sur d’autres médicaments
Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de la lamotrigine lorsqu'ils sont co-administrés en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises d’épilepsie. Bien que l'interaction potentielle entre l'hormonothérapie substitutive et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on peut s’attendre à ce qu'une interaction similaire existe. Ceci peut conduire à une réduction du contrôle des crises d’épilepsie chez les femmes prenant les deux médicaments de façon concomitante

Autres interactions

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des oestrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun oestrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres oestrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir(voir rubrique 4.4).

Tests de laboratoire

L’utilisation de stéroïdes sexuels peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines (transporteuses) telles que les globulines de liaison des hormones sexuelles et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications restent généralement dans une fourchette normale. La drospirénone provoque une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et de l’aldostérone plasmatique induite par sa faible activité antiminéralocorticoïde.

Grossesse

Angeliq n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Angeliq impose l'arrêt immédiat du traitement. Aucune donnée clinique sur l'exposition à la drospirénone au cours de la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Angeliq n’est pas indiqué durant l’allaitement.

Angeliq n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Lors d'études cliniques menées chez des volontaires de sexe masculin, la drospirénone a été bien tolérée à des doses allant jusqu'à 100 mg. Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des saignements de privation peuvent survenir chez certaines femmes.
Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe. Code ATC : G03FA17.

Estradiol 

Angeliq contient du 17ß-estradiol synthétique, chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Drospirénone

La drospirénone est un progestatif synthétique.
Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées permet une réduction importante du risque d'hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.
La drospirénone est dotée d'une activité anti-aldostérone et peut donc entraîner une augmentation de l'excrétion hydrosodée et une diminution de l’excrétion potassique.
Lors d'études menées chez l'animal, la drospirénone n'a fait preuve d'aucune activité estrogénique, glucocorticoïde ou antiglucocorticoïde.

Résultats d'essais cliniques

• Soulagement des symptômes de déficit en estrogènes et des saignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause est apparu dès les premières semaines de traitement. Une aménorrhée a été rapportée chez 73% des femmes sur la période du 10^ème au 12^ème mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont apparus chez 59% des femmes lors des 3 premiers mois de traitement et chez 27% sur la période du 10^ème au 12^ème mois de traitement.

• Prévention de l'ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Au bout de 2 ans de traitement par Angeliq, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche a été de 3,96 ± 3,15% (moyenne ± ET) chez des patientes ostéopéniques et de 2,78 ± 1,89% (moyenne ± ET) chez des patientes non ostéopéniques. Dans ces deux sous populations, le pourcentage de femmes dont la DMO de la hanche est restée identique ou a augmenté au cours du traitement a été de respectivement 94,4% et 96,4%.
Angeliq a également eu un effet sur la DMO de la colonne lombaire. L'augmentation au bout de 2 ans de traitement a été de 5,61 ± 3,34% (moyenne ± ET) chez les femmes ostéopéniques et de 4,92 ± 3,02% chez les non ostéopéniques, les pourcentages de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté au cours du traitement étant respectivement de 100% et 96,4%.

• Activité anti-minéralocorticoïde

La drospirénone possède des propriétés anti-aldostérone qui peuvent entraîner une diminution de la pression artérielle chez les femmes hypertendues. Une étude contrôlée en double aveugle versus placebo chez des femmes ménopausées hypertendues traitées par Angeliq (n = 123) pendant 8 semaines, a montré une diminution significative des valeurs de PA systolique et diastolique (valeurs mesurées au cabinet : -12/-9 mmHg par rapport à l’état basal, et -3/-4 mmHg après correction de l’effet placebo ; mesures effectuées en ambulatoire sur 24 h :-5/-3 mmHg par rapport à l’état basal et -3/-2 mmHg après correction de l’effet placebo).
Angeliq ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension. Les femmes souffrant d’hypertension doivent être traitées selon les recommandations en vigueur pour le traitement de l’hypertension.

Drospirénone

• Absorption

L'absorption de la drospirénone, administrée par voie orale, est rapide et complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique, d'environ 21,9 ng/mI, est atteint au bout d'une heure environ. En cas d'administrations répétées, la concentration maximale à l'état d'équilibre de 35,9 ng/ml est atteinte au bout d'environ 10 jours. La biodisponibilité absolue de la drospirénone est comprise entre 76 et 85% et n'est pas altérée par la prise concomitante d'aliments.

• Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent selon un schéma biphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 35 - 39 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais non à la SHBG (sex hormone binding globulin) ou à la CBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5% des concentrations sériques totales du produit se retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 - 4,2 l/kg.

• Biotransformation

La drospirénone subit une métabolisation intense après administration orale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydro-drospirénone, formé par réduction puis sulfatation. Ces deux métabolites majeurs sont inactifs sur le plan pharmacologiqueLa drospirénone fait également l’objet d’un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP 3A4.

• Elimination

La vitesse de clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,2 - 1,5 ml/min/kg, avec une variabilité inter-sujet d'environ 25%. La drospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement à l'état de traces. Les métabolites sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

• Etat d'équilibre et linéarité

A la suite d'une administration orale d'Angeliq, les concentrations de drospirénone atteignent leur état d'équilibre après environ 10 jours. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 2 à 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises. Les taux sériques moyens à l'équilibre de la drospirénone varient entre 14 et 36 ng/ml après administration d'Angeliq. La pharmacocinétique de la drospirénone est proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 1 et 4 mg.

Estradiol 

• Absorption

Après administration orale, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. Il subit un important métabolisme au cours de l'absorption et du premier passage hépatique, ce qui réduit sa biodisponibilité absolue à environ 5% de la dose après administration orale. Après administration orale unique d'Angeliq, les concentrations maximales d'estradiol, d'environ 22 pg/ml, sont atteintes au bout de 6 à 8 heures. Les aliments n'ont aucune influence sur la biodisponibilité de l'estradiol, comparativement à une prise à jeun.

• Distribution

Après administration orale d'Angeliq, les concentrations sériques d'estradiol ne varient que graduellement entre les prises à intervalles de 24 heures. En raison de la quantité importante d’estrogènes circulants sous forme de dérivés sulfates et glucuronides et du recyclage entéro-hépatique de ces dérivés, la demi-vie terminale de l'estradiol est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et varie entre 13 et 20 heures après administration orale.

L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Environ 1-2% seulement de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45% étant liés à la SHBG. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg.

• Biotransformation

L'estradiol est rapidement métabolisé, en un grand nombre de métabolites et de conjugués, en plus de l'estrone et du sulfate d'estrone. L'estrone et l'estriol sont des métabolites pharmacologiquement actifs connus de l'estradiol, mais seul l'estrone atteint des concentrations plasmatiques significatives. Les concentrations sériques de l'estrone sont environ 6 fois supérieures à celles de l’estradiol, alors que celles des conjugués de l'estrone sont environ 26 fois supérieures aux concentrations correspondantes d'estrone libre.

• Elimination

La clairance métabolique est d'environ 30 ml/min/kg. Les métabolites de l'estradiol sont excrétés par voies urinaire et biliaire, avec une demi-vie d'environ 1 jour.

• Etat d'équilibre et linéarité

Après administration orale quotidienne d'Angeliq, les concentrations d'estradiol atteignent un état d'équilibre au bout d'environ 5 jours. L'estradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2. L'administration orale d'estradiol stimule la formation de SHBG, ce qui influence sa distribution entre les protéines sériques, entraînant une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction liée à l'albumine et de la fraction libre, traduisant ainsi une non-linéarité des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol après ingestion d'Angeliq. Avec un intervalle de 24 heures entre les prises d'Angeliq, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'équilibre sont comprises entre 20 et 43 pg/ml. La pharmacocinétique de l'estradiol est dose-dépendante aux doses de 1 et 2 mg.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 3 mg de drospirénone associée à 1 mg d'estradiol (E2) a été évaluée chez 10 femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) et chez 10 femmes appariées pour l'âge, le poids et le tabac. La cinétique de la drospirénone étant comparable entre les deux groupes pendant les phases d'absorption et de distribution avec des valeurs Cmax et Tmax identiques, suggérant que le dysfonctionnement hépatique ne modifie pas le taux d'absorption. La demi vie moyenne d'élimination était environ 1,8 fois plus élevée. Une diminution d'environ 50% de la clairance apparente (CL/f) a été observée chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique modérée, comparés aux sujets sains.

• Insuffisance rénale

Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la drospirénone (3 mg par jour pendant 14 jours) ont été évaluées chez des sujets sains et chez des patientes souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. A l'état d'équilibre, les concentrations sériques moyennes de drospirénone chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance créatinine (Clcr), 50-80 ml/min) étaient comparables aux concentrations sériques chez les sujets sains (Clcr > 80 ml/min). Ces concentrations sériques étaient en moyenne supérieures de 37% pour les sujets ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr 30-50 ml/min). L'analyse de la régression linéaire des valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) de la drospirénone (0-24h) en fonction de la clairance de la créatinine a révélé une augmentation de 3,5% pour une diminution de 10 ml/min de la clairance de la créatinine. Cette légère augmentation est sans conséquence clinique.

Les études menées chez l'animal avec la drospirénone et l'estradiol ont confirmé les effets estrogéniques et progestogènes attendus. Il n'existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles figurant déjà dans le RCP.

Noyau du comprimé:
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Amidon de maïs prégélatinisé
Povidone
Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol 6000
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer, rouge (E172)

Sans objet.

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Film transparent de polyvinyle (250 µm) / feuille d’aluminium (20 µm), plaquettes de 28 comprimés, mentionnant les jours de la semaine.
Les présentations sont 1x28 comprimés et 3x28 comprimés.

Pas d'exigences particulières.

Date de première autorisation : 22 septembre 2003
Date de dernier renouvellement : 12 mars 2008