Compte tenu du risque de surdosage potentiel, de faiblesse musculaire exagérée, de diffusion de la toxine à distance du site d’administration et de la formation d’anticorps neutralisants, il faut veiller à ne pas dépasser les posologies et les fréquences recommandées pour l’administration de BOTOX. Chez les patients non traités antérieurement, la dose initiale doit correspondre à la plus faible dose recommandée pour l’indication spécifique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Les prescripteurs et les patients doivent savoir que des effets indésirables peuvent survenir même si des injections antérieures ont été bien tolérées. La prudence s’impose donc lors de chaque administration.

On a mentionné des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d’administration (voir rubrique 4.8), parfois associés à une issue fatale. Ces observations étaient parfois associées à une dysphagie, une pneumonie et/ou une faiblesse significative. Ces symptômes, qui correspondent au mécanisme d’action de la toxine botulique, ont été rapportés plusieurs heures, voire plusieurs semaines, après l’injection. Le risque de développer ces symptômes est le plus élevé chez les patients atteints de pathologies sous-jacentes ou d’affections concomitantes les rendant plus susceptibles de développer de tels symptômes ; ces patients incluent notamment les enfants et les adultes traités par doses élevées pour une spasticité.

Les patients traités par des doses thérapeutiques peuvent également présenter une aggravation de la faiblesse musculaire.

Avant d’instaurer un traitement par BOTOX, il convient d’évaluer le rapport bénéfices/risques ainsi que le risque pour chaque patient individuel.

Une dysphagie a également été signalée dans d’autres sites que les muscles cervicaux (voir rubrique 4.4 « Dystonie cervicale »).

BOTOX ne sera utilisé qu’avec extrême prudence et sous étroite surveillance chez les patients présentant des signes infra-cliniques ou cliniques de troubles neuromusculaires jonctionnels (p. ex. myasthénie grave ou syndrome de Lambert-Eaton), chez les patients atteints de neuropathies périphériques motrices (p. ex. sclérose latérale amyotrophique ou neuropathie motrice) et chez les patients présentant une pathologie neurologique sous-jacente. Ces patients peuvent être plus sensibles aux médicaments tels que BOTOX, même en cas d’administration de doses standards ; cette sensibilité peut entraîner une faiblesse musculaire excessive et des effets systémiques cliniquement significatifs, tels qu’une dysphagie sévère et des troubles respiratoires. Chez ces patients, la toxine botulique sera utilisée sous surveillance d’un spécialiste et seulement dans le cas où les bénéfices du traitement l’emportent sur les risques. Les patients ayant des antécédents de dysphagie et d’aspiration seront traités avec une extrême prudence.

Les patients ou les dispensateurs de soins doivent immédiatement consulter un médecin en cas de problèmes de déglutition, d’élocution ou de difficulté respiratoire.

Comme avec tout traitement permettant aux patients précédemment sédentaires de reprendre leurs activités, on conseillera à ces patients une reprise d’activité progressive.

Avant de procéder à l’administration de BOTOX, il convient d’examiner la zone anatomique concernée ainsi que toute altération éventuelle de celle-ci suite à une intervention chirurgicale antérieure, et d’éviter d’injecter dans des structures anatomiques fragiles.

Un pneumothorax associé à la procédure d’injection a été rapporté suite à l’administration de BOTOX à proximité du thorax. Des précautions doivent être prises lors de l’injection à proximité des poumons, en particulier au niveau des sommets et d’autres structures anatomiques vulnérables.

Des effets indésirables graves, dont certains à issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant des injections de BOTOX, pour une indication non autorisée, directement dans les glandes salivaires, dans la région oro-linguale-pharyngée, dans l’œsophage et dans l’estomac. Certains patients souffraient déjà d’une dysphagie préexistante ou d’un affaiblissement significatif.

De rares réactions d’hypersensibilité sévères et/ou immédiates, incluant anaphylaxie, maladie sérique, urticaire, œdème des tissus mous et dyspnée, ont été signalées. Certaines de ces réactions ont été rapportées après l’utilisation de BOTOX seul ou en combinaison avec d’autres produits associés à des réactions similaires. Si une telle réaction survient, arrêter l’administration de BOTOX et instaurer immédiatement un traitement médical approprié, tel que l’adrénaline. Un cas d’anaphylaxie aboutissant au décès du patient a été rapporté suite à une injection de BOTOX dilué de manière incorrecte avec 5 ml d’une solution de lidocaïne à 1 %.

Comme avec toute injection, l’injection peut donner lieu à des lésions. Une injection peut entraîner une infection locale, une douleur, une inflammation, une paresthésie, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un érythème et/ou un saignement/hématome. La douleur et/ou l’anxiété associée à l’utilisation d’une aiguille peuvent provoquer une réaction vagale, p. ex. une syncope, une hypotension, etc.

La prudence s’impose lorsque BOTOX est utilisé en présence d’une inflammation au (x) site(s) d’injection proposé(s) ou lorsque le muscle ciblé présente une atrophie ou une faiblesse excessive. La prudence s’impose également lorsque BOTOX est administré chez des patients présentant des neuropathies périphériques motrices (p. ex. sclérose latérale amyotrophique ou neuropathie motrice).

De cas d’effets indésirables cardiovasculaires ont également été signalés après l’administration de BOTOX, incluant des arythmies et des infarctus du myocarde, parfois associés à une issue fatale. Certains patients présentaient des facteurs de risque, par exemple une maladie cardiovasculaire.

L’apparition de convulsions ou des convulsions récurrentes ont été signalées, particulièrement chez des patients adultes et pédiatriques présentant une prédisposition pour ce type d’événements. Le lien exact entre ces événements et l’injection de toxine botulique n’a pas été établi. Chez les enfants, ces cas concernaient principalement des patients atteints d’infirmité motrice cérébrale, traités pour spasticité.

La formation d’anticorps neutralisants contre la toxine botulique de type A peut réduire l’efficacité du traitement par BOTOX, par inactivation de l’activité biologique de la toxine. Les résultats de certaines études suggèrent que l’administration d’injections de BOTOX trop rapprochées ou à des doses trop élevées peut augmenter l’incidence de formation d’anticorps. Si nécessaire, le risque de formation d’anticorps peut être réduit au minimum en injectant la plus faible dose efficace et en respectant le plus long intervalle cliniquement indiqué entre les injections.

Comme avec toutes les toxines botuliques, des variations cliniques peuvent se produire lors d’injections répétées de BOTOX, résultant de différences de procédé dans la reconstitution du flacon d’injection, dans les intervalles d’administration, dans les muscles injectés et de légères différences de potentiel dues à la méthode de contrôle biologique utilisée.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BOTOX n’ont pas été établies dans d’autres indications que celles décrites pour la population pédiatrique à la rubrique 4.1. Après la mise sur le marché du médicament, de très rares cas d’une diffusion de la toxine vers d’autres sites corporels ont été rapportés chez des patients pédiatriques présentant des comorbidités, principalement une infirmité motrice cérébrale. Dans ces cas, la dose utilisée était généralement supérieure à la dose recommandée (voir rubrique 4.8).

Chez des enfants atteints d’une infirmité motrice cérébrale sévère, de rares cas de décès, parfois associés à une pneumonie par aspiration, ont fait l’objet de déclarations spontanées après un traitement par la toxine botulique, notamment lors d’utilisation dans des indications non autorisées (p. ex. dans la région du cou). Une prudence extrême est de mise lors du traitement de patients pédiatriques présentant une débilité neurologique significative, une dysphagie ou un antécédent récent de pneumonie par aspiration ou de maladie pulmonaire.

Les patients présentant un mauvais état de santé sous-jacent ne doivent être traités que si les bénéfices du traitement pour le patient l’emportent sur les risques.

AFFECTIONS NEUROLOGIQUES

Spasticité focale de la cheville ou du pied associée à une infirmité motrice cérébrale chez l’enfant et spasticité focale de la cheville, du pied, du poignet et de la main chez l’adulte après un AVC
BOTOX est un traitement de la spasticité focale qui n’a été étudié qu’en association avec des traitements standards usuels et qui ne vise pas à les remplacer. Il est peu probable que BOTOX améliore l’amplitude de mouvement d’une articulation touchée par une contracture fixée.

BOTOX ne doit pas être utilisé pour le traitement de la spasticité focale des membres supérieurs (main et poignet) et des membres inférieurs (cheville et pied) chez les patients adultes après un AVC s’il n’est pas prévu que la réduction du tonus musculaire entraîne une amélioration fonctionnelle (par exemple, amélioration de la marche) ou une amélioration des symptômes (par exemple, réduction de la douleur) ou pour faciliter les soins du patient. Pour la spasticité des membres inférieurs, si l’AVC est survenu plus de 2 ans avant l’initiation du traitement par BOTOX ou chez les patients ayant moins sévère spasticité de la cheville, l’amélioration liée aux fonctions actives peut être limitée.

La prudence s’impose pour le traitement des patients adultes atteints de spasticité après un AVC qui peuvent présenter un risque accru de chutes.

• BOTOX doit être utilisé avec prudence pour le traitement de la spasticité focale des membres supérieurs (main et poignet) et des membres inférieurs (cheville et pied) après un AVC chez les patients âgés ayant des comorbidités significatives ; le traitement doit être instauré uniquement si on considère que son bénéfice est supérieur aux risques potentiels.
• BOTOX doit être utilisé uniquement pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs et/ou inférieurs après un AVC suite à une évaluation par des professionnels de santé expérimentés dans la gestion de la rééducation des patients après un AVC.

Après la mise sur le marché du médicament, des cas de décès (parfois associés à une pneumonie par aspiration) et d’une possible diffusion de la toxine vers d'autres sites corporels ont été rapportés chez des patients pédiatriques présentant des comorbidités, principalement une infirmité motrice cérébrale après un traitement par toxine botulique. Voir les mises en garde mentionnées à la rubrique 4.4 « Patients pédiatriques ».

Blépharospasme
La diminution des clignements de l’œil après l’injection de la toxine botulique dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition de la cornée, à une érosion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients souffrant de troubles du nerf facial (VII). En cas d’antécédent de chirurgie oculaire, tester soigneusement la sensibilité de la cornée et éviter toute injection dans la paupière inférieure pour empêcher la formation d’un ectropion. Traiter sérieusement toute érosion épithéliale possible. Les mesures thérapeutiques éventuelles incluent l’utilisation d’un collyre protecteur, d’une pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou la fermeture de l’œil par un bandeau ou d’autres moyens.

Des ecchymoses ont tendance à se former dans les tissus mous de la paupière. Ce risque peut être réduit en appliquant une pression légère au point d’injection immédiatement après l’injection.

En raison de l’activité anticholinergique de la toxine botulique, la prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un risque de glaucome à angle fermé, y compris les patients ayant des angles anatomiquement étroits.

Dystonie cervicale
Les patients présentant une dystonie cervicale doivent être informés du risque de dysphagie, qui peut être très légère, mais parfois aussi sévère. La dysphagie peut persister deux à trois semaines après l’injection, mais dans certains cas, elle a persisté jusqu’à 5 mois après l’injection. La dysphagie entraîne un risque d’aspiration et de dyspnée, nécessitant parfois une alimentation par sonde. De rares cas de dysphagie entraînant une pneumonie par aspiration et le décès ont été décrits.

Le risque de dysphagie peut être réduit en injectant une dose inférieure à 100 unités dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. Les patients avec une masse musculaire plus faible au niveau du cou et les patients qui reçoivent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent un risque accru de dysphagie. La dysphagie est due à la diffusion de la toxine dans les muscles de l’œsophage. Les injections dans le muscle angulaire de l’omoplate peuvent accroître le risque d’infections des voies respiratoires supérieures et de dysphagie.

La dysphagie peut contribuer à une diminution des apports alimentaires et hydriques, entraînant une perte pondérale et une déshydratation. Les patients souffrant de dysphagie infra-clinique ont un risque accru de développer une dysphagie sévère après une injection de BOTOX.

Migraine chronique
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans la prophylaxie des céphalées chez des patients souffrant de migraine épisodique (céphalées durant moins de 15 jours par mois) ou de céphalées de tension chroniques. La sécurité et l’efficacité de BOTOX chez les patients présentant des céphalées par abus médicamenteux (céphalée secondaire) n’ont pas été étudiées.

AFFECTIONS VÉSICALES

La cystoscopie sera réalisée avec les précautions médicales requises.

Chez les patients n’utilisant pas de cathéter, le volume résiduel post-mictionnel doit être évalué dans les 2 semaines suivant le traitement, puis périodiquement jusqu’à 12 semaines après le traitement, si jugé nécessaire du point de vue médical. Les patients doivent savoir qu’ils sont tenus de contacter leur médecin en cas de problème mictionnel, car la pose d’une sonde pourrait s’avérer nécessaire.

Vessie hyperactive
Les hommes présentant une vessie hyperactive et des signes ou des symptômes d’obstruction des voies urinaires ne doivent pas être traités par BOTOX.

Incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor
Une dysréflexie autonome associée à cette procédure peut survenir, nécessitant éventuellement une charge médicale immédiate.

AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPARENTÉES

Hyperhidrose axillaire primaire
Il est nécessaire de réaliser une anamnèse, un examen clinique et, si nécessaire, des examens complémentaires spécifiques afin d’exclure toute cause éventuelle d’une hyperhidrose secondaire (par exemple, hyperthyroïdie, phéochromocytome). On évitera ainsi d’administrer un traitement symptomatique de l’hyperhidrose sans diagnostic et/ou traitement de l’affection sous-jacente.

Théoriquement, l’effet de la toxine botulique peut être potentialisé par des antibiotiques du groupe des aminoglycosides ou la spectinomycine, ou d’autres médicaments qui interfèrent avec la transmission neuromusculaire (p. ex. agents bloquants neuromusculaires).

L’effet de l’administration de différents sérotypes de neurotoxine botulique en même temps ou en plusieurs mois est inconnu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par l’administration d’une autre toxine botulique avant la résolution des effets d’une toxine botulique administrée auparavant.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n’a été décrite.

Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants.

Grossesse
Il n’existe aucune donnée appropriée sur l’utilisation de la toxine botulique de type A chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. BOTOX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception, sauf en cas d’absolue nécessité.

Allaitement
On ignore si BOTOX est excrété dans le lait maternel. L’utilisation de BOTOX pendant l’allaitement ne peut être recommandée.

Fécondité
Il n’y a pas de données suffisantes sur les effets sur la fertilité venant de l’utilisation de toxine botulique de type A chez les femmes en âge de procréer. Des études chez des rats mâles et femelles ont montré une réduction de fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, BOTOX peut entraîner une asthénie, une faiblesse musculaire, des étourdissements et des troubles visuels, qui peuvent influencer la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Un surdosage en BOTOX est un incident relatif et il dépend de la dose, du site d’injection et des propriétés du tissu sous-jacent. Il n’a été enregistré aucun cas de toxicité systémique résultant d’une injection accidentelle de BOTOX. Des doses excessives peuvent conduire à une paralysie neuromusculaire locale ou distante, généralisée et profonde.

Des cas d’ingestion de BOTOX n’ont jamais été rapportés.

Les signes et symptômes de surdosage ne s’observent pas immédiatement après l’injection. En cas d’injection ou d’ingestion accidentelle ou en cas de ou suspicion de surdosage, le patient doit être surveillé médicalement pendant plusieurs semaines, afin de dépister d’éventuels signes et symptômes progressifs de faiblesse musculaire, locale ou distante du site d’injection y compris ptôsis, diplopie, dysphagie et dysarthrie, faiblesse généralisée ou paralysie des muscles respiratoires. Chez ces patients, il faut la réalisation d’une évaluation médicale supplémentaire et l’instauration immédiate d’une thérapie médicale adéquate, ce qui peut inclure l’hospitalisation.

Si les muscles de l’oropharynx et de l’œsophage sont touchés, il peut s’ensuivre une aspiration, laquelle peut entraîner une pneumonie de déglutition. Si les muscles respiratoires sont paralysés ou se sont affaiblis, une intubation et une ventilation mécanique seront nécessaires jusqu’à la guérison du patient, et une trachéotomie et une ventilation prolongée peuvent s’avérer nécessaires en plus des autres soins de support généraux.

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants, agents à action périphérique.
Code ATC : M03A X01.

Mécanisme d’action
La toxine botulique de type A bloque la libération périphérique d’acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéine nécessaire à la fixation et à la libération fructueuses de l’acétylcholine par les vésicules situées dans les terminaisons nerveuses.

Effets pharmacodynamiques

Après injection, il se produit une liaison initiale rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étape est suivie d’un passage de la toxine à travers la membrane plasmatique par endocytose médiée par des récepteurs. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Cette dernière étape s’accompagne d’une inhibition progressive de la libération d’acétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2-3 jours, le pic d’effet étant observé 5 à 6 semaines après l’injection. Des éléments cliniques probants suggèrent que BOTOX réduit les seuils de douleur et d’inflammation neurogène et augmente les seuils de douleur de la chaleur cutanée dans un modèle de sensibilisation trigéminal induit par la capsaïcine.

Après injection intramusculaire, le rétablissement de la conduction nerveuse se produit normalement en l’espace de 12 semaines après l’injection, lorsque les terminaisons nerveuses poussent et rétablissent leurs connexions avec les plaques motrices. Après injection intradermique, où l’on vise les glandes sudoripares eccrines, l’effet dure en moyenne 7,5 mois après la première injection, chez les patients traités avec 50 unités par aisselle. Cependant, chez 27,5 % des patients, les effets durent un an, voire plus. Le rétablissement des terminaisons du nerf sympathique qui innervent les glandes sudoripares n’a pas été étudié après injection intradermique de BOTOX.

Injecté dans le détrusor, le BOTOX affecte les voies efférentes de l’activité du détrusor en inhibant la libération de l’acétylcholine. De plus, le BOTOX peut inhiber les neurotransmetteurs afférents et les voies sensorielles.

Efficacité et sécurité clinique

AFFECTIONS NEUROLOGIQUES

Spasticité focale du membre supérieur chez les patients pédiatriques

L’efficacité et la sécurité du BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo. L’étude a porté sur 234 patients pédiatriques (77 BOTOX 6 unités/kg, 78 BOTOX 3 unités/kg et 79 placebo) souffrant de spasticité des membres supérieurs due à une infirmité motrice cérébrale (87 %) ou à un accident vasculaire cérébral (13 %) et présentant un score de base MAS au coude ou au poignet d’au moins 2. Une dose totale de 3 unités/kg (maximum 100 unités) ou 6 unités/kg (maximum 200 unités) ou un placebo a été injectée par voie intramusculaire et répartie entre les muscles du coude ou du poignet et les muscles des doigts. Tous les patients ont reçu une ergothérapie standardisée. L’utilisation de techniques de guidage électromyographique, de stimulation nerveuse ou d’ultrasons a été nécessaire pour aider à la localisation correcte des muscles pour les injections. Le principal critère d’évaluation était la moyenne de la variation du score MAS du groupe musculaire principal (coude ou poignet) par rapport à la ligne de base aux semaines 4 et 6 et le principal critère d’évaluation secondaire était la moyenne de l’impression clinique globale du changement global par le médecin (CGI) aux semaines 4 et 6. L’échelle d’atteinte des objectifs (Goal Attainment Scale - GAS) par le médecin pour les objectifs actifs et passifs a été évaluée en tant que paramètre secondaire aux semaines 8 et 12. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.

Les patients éligibles pouvaient participer à une étude de prolongation ouverte, dans laquelle ils recevaient jusqu’à cinq traitements à des doses allant jusqu’à 10 unités/kg (maximum 340 unités), tout en traitant également le membre inférieur en combinaison avec le membre supérieur.

Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été démontrées chez les patients traités avec le BOTOX 3 et 6 unités/kg pour le critère d’évaluation principal et à tous les moments jusqu’à la semaine 12. L’amélioration du score MAS était similaire dans les deux groupes de traitement au BOTOX. Toutefois, à aucun moment, la différence par rapport au placebo n’a atteint ≥1 point sur le MAS. Voir le tableau ci-dessous. L’effet du traitement sur l’analyse des répondants s’est situé entre 10 et 20 % environ.

Résultats des paramètres d’efficacité primaires et secondaires

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo (p<0,05)
a Le MAS est une échelle de 6 points (0 [aucune augmentation du tonus musculaire], 1, 1+, 2, 3, et 4 [membre rigide en flexion ou en extension]) qui mesure la force nécessaire pour déplacer un membre autour d’une articulation, une réduction du score représentant une amélioration de la spasticité.
b Le CGI a évalué la réponse au traitement en fonction de la façon dont le patient se comportait dans sa vie en utilisant une échelle de 9 points (-4 = aggravation très marquée à + 4 = amélioration très marquée).
c Le GAS est une échelle de 6 points (-3 [pire que le début], -2 [égal au début], -1 [moins que prévu], 0 [objectif prévu], +1 [un peu plus que prévu], +2 [beaucoup plus que prévu]).
d La douleur a été évaluée chez les participants âgés de 4 ans et plus et ayant un score de douleur > 0 au départ à l’aide de l’échelle de douleur faciale (FPS : 0 = pas de douleur à 10 = beaucoup de douleur).

Spasticité focale des membres inférieurs chez les patients pédiatriques

L’efficacité et la sécurité du BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo. L’étude a porté sur 384 patients pédiatriques (128 BOTOX 8 unités/kg, 126 BOTOX 4 unités/kg et 128 placebo) souffrant de spasticité des membres inférieurs due à une infirmité motrice cérébrale et présentant un score de cheville d’au moins 2. Une dose totale de 4 unités/kg (maximum 150 unités) ou de 8 unités/kg (maximum 300 unités) ou un placebo a été injectée par voie intramusculaire et répartie entre le gastrocnémien, le soléaire et le tibialis postérieur. Tous les patients ont reçu une thérapie physique standardisée. L’utilisation de techniques de guidage électromyographique, de stimulation nerveuse ou d’ultrasons a été nécessaire pour aider à la localisation correcte des muscles pour les injections. Le principal critère d’évaluation était la moyenne de la variation du score de la cheville MAS par rapport à la ligne de base aux semaines 4 et 6, et le principal critère d’évaluation secondaire était la moyenne du CGI aux semaines 4 et 6. Le SGA par médecin pour les objectifs fonctionnels actifs et passifs était un critère d’évaluation secondaire aux semaines 8 et 12. La démarche a été évaluée à l’aide de la démarche visuelle d’Edimbourg (EVG) aux semaines 8 et 12 dans un sous-ensemble de patients. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.

Les patients admissibles pouvaient participer à une étude de prolongation ouverte, dans laquelle ils recevaient jusqu’à cinq traitements à des doses allant jusqu’à 10 unités/kg (maximum 340 unités), s’ils traitaient plus d’un membre.

Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été démontrées chez les patients traités avec le BOTOX 4 et 8 unités/kg pour le critère d’évaluation principal et à la plupart des moments jusqu’à la semaine 12. L’amélioration du score MAS était similaire dans les deux groupes de traitement au BOTOX. Toutefois, à aucun moment, la différence par rapport au placebo n’a atteint ≥1 point sur le MAS. Voir le tableau ci-dessous. L’effet du traitement sur l’analyse des répondants était inférieur à 15 % à tous les points dans le temps.

Résultats des paramètres d’efficacité primaires et secondaires

* Différence statistiquement significative par rapport au placebo (p<0,05)
a Le MAS est une échelle de 6 points (0 [aucune augmentation du tonus musculaire], 1, 1+, 2, 3, et 4 [membre rigide en flexion ou en extension]) qui mesure la force nécessaire pour déplacer un membre autour d’une articulation, une réduction du score représentant une amélioration de la spasticité.
b Le CGI a évalué la réponse au traitement en fonction de la façon dont le patient se comportait dans sa vie en utilisant une échelle de 9 points (-4 = aggravation très marquée à + 4 = amélioration très marquée).
c Le GAS est une échelle de 6 points (-3 [pire que le début], -2 [égal au début], -1 [moins que prévu], 0 [objectif prévu], +1 [un peu plus que prévu], +2 [beaucoup plus que prévu]).
^d L'EVG est une échelle à 11 points qui évalue la démarche en fonction de la position du pied (5 points), de la position du genou (2 points), de la flexion du pied (2 points) et de la flexion du genou (2 points) sur une échelle ordinale à 3 points (0 [normal], 1 [flexion 1 ou extension 1] et 2 [flexion 2 ou extension 2] pour chaque élément, respectivement).

Chez les patients pédiatriques atteints de spasticité des membres inférieurs, des anticorps neutralisants se sont développés chez 2 des 264 patients (0,8 %) traités au BOTOX pendant un maximum de 5 cycles de traitement, à partir des échantillons analysés dans le cadre d’une étude de phase 3 et de l’étude de prolongation ouverte. Les deux patients ont continué à bénéficier d’un avantage clinique après les traitements ultérieurs au BOTOX.

Spasticité focale des membres supérieurs associée à un AVC chez l'adulte

L'efficacité et la sécurité du BOTOX pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez l'adulte ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo.

Cette étude a porté sur 126 patients adultes (64 BOTOX et 62 placebo) souffrant de spasticité des membres supérieurs (score Ashworth d'au moins 3 pour le tonus du fléchisseur du poignet et d'au moins 2 pour le tonus du fléchisseur des doigts) au moins 6 mois après un AVC. Le BOTOX (dose totale de 200 à 240 unités) ou le placebo ont été injectés par voie intramusculaire dans le fléchisseur profond des doigts, le fléchisseur sublimis des doigts, le fléchisseur radial du carpe, le fléchisseur ulnaire du carpe et, si nécessaire, dans l'adducteur du pouce et le long fléchisseur propre du pouce. L'utilisation d'une EMG/d'un stimulateur de nerfs a été recommandée pour aider à localiser correctement le muscle pour l'injection. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.

Le critère d'efficacité primaire était le tonus des fléchisseurs du poignet à la semaine 6, mesuré par l'échelle d'Ashworth. Les critères d'évaluation secondaires principaux comprenaient l'évaluation globale du médecin, le tonus musculaire des fléchisseurs des doigts et le tonus des fléchisseurs du pouce à la semaine 6. Les résultats de l'étude sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résultats des critères d'efficacité primaires et secondaires à la semaine 6 de l'étude 1              

^* Significativement différent par rapport au placebo (p < 0,05)
^a L'échelle d'Ashworth est une échelle à 5 points (0 [aucune augmentation du tonus musculaire] ; 1, 2, 3 et 4 [membre rigide en flexion ou en extension]) qui mesure la force nécessaire pour déplacer un membre autour d’une articulation, une réduction du score représentant une amélioration de la spasticité.
^b L'évaluation globale par le médecin évalue la réponse au traitement en fonction de la façon dont le patient se comportait dans sa vie en utilisant une échelle allant de - 4 = aggravation très marquée à + 4 = amélioration très marquée.

Spasticité du membre inférieur associée à un AVC chez l’adulte

L’efficacité et la sécurité de BOTOX dans le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 468 patients après un AVC (233 BOTOX et 235 placebo) qui présentaient une spasticité de la cheville (score d’au minimum 3 sur l’échelle MAS [Modified Ashworth Scale]), au moins 3 mois après l’AVC. Une injection intramusculaire de 300 à 400 unités de BOTOX a été réalisée dans les muscles obligatoires pour l’étude, c.-à-d. les muscles gastrocnémien, soléaire et tibial postérieur et dans les muscles facultatifs, notamment les flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis et rectus femoris. Le critère d’évaluation primaire était la variation moyenne depuis l’entrée dans l’étude du score MAS de cheville aux semaines 4 et 6 et le critère d’évaluation secondaire principal était le score IGC (évaluation globale de la réponse par le médecin) aux semaines 4 et 6. Des différences statistiquement et cliniquement significatives entre les groupes ont été démontrées en faveur du BOTOX par rapport au placebo pour le critère d’évaluation primaire de l’efficacité, le MAS, et pour le critère d’évaluation secondaire principal, l’IGC. Ces différences sont présentées dans le tableau ci-dessous. Pour le critère principal d’évaluation du score MAS de la cheville moyen aux semaines 4 et 6, aucune amélioration par rapport aux valeurs initiales n’a été observée chez les patients de 65 ans et plus du groupe BOTOX par rapport au placebo, probablement en raison du petit nombre de patients.

Critères d’évaluation primaire et secondaire principal de l’efficacité

*Significativement différent par rapport au placebo (p<0,05)

Une autre étude clinique de phase 3 multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, randomisée, a été menée chez des patients adultes après un AVC atteints de spasticité du membre inférieur affectant la cheville. Au total, 120 patients ont été randomisés pour recevoir soit BOTOX (n = 58) (dose totale de 300 unités) soit un placebo (n = 62). Cette étude a été menée exclusivement chez des patients japonais ayant un score sur l’Échelle d’Ashworth modifiée (Modified Ashworth Scale, MAS) ≥ 3 et qui avaient subi un AVC 6,5 ans auparavant en moyenne.

Une amélioration significative par rapport au placebo a été observée dans le critère d’évaluation principal du changement global de la référence jusqu’à la semaine 12 dans le score MAS de cheville, qui a été calculé en utilisant l’approche de l’aire sous la courbe (ASC). Des améliorations significatives par rapport au placebo ont été observées dans le changement moyen par rapport à la référence dans le score MAS de cheville aux visites individuelles post-traitement aux semaines 4, 6 et 8. La proportion de répondeurs (patients présentant au moins une amélioration d’un grade) était également significativement plus élevée que chez les patients traités par placebo à ces visites.

Le traitement par BOTOX était également associé à une amélioration significative de l’impression globale clinique (IGC) de l’invalidité fonctionnelle selon l’investigateur (critère d’évaluation secondaire, aucun ajustement multiple) par rapport au placebo. Il n’y avait aucune amélioration cliniquement significative dans la fonction mesurée par l’Échelle de score du médecin (Physician’s Rating Scale, PRS) et dans la vitesse de marche.

Les résultats de l’étude de phase 3 sont présentés ci-dessous.

Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaire

                         *Patients avec au moins un grade d’amélioration par rapport à la référence dans le score MAS

  Une réponse cohérente a été observée avec la reprise du traitement.

Migraine chronique
BOTOX bloque la libération des neurotransmetteurs intervenant dans la genèse de la douleur. Le mécanisme d’action de BOTOX dans le soulagement des symptômes de la migraine chronique est mal connu. Des études pharmacodynamiques précliniques et cliniques laissent supposer que BOTOX supprime la sensibilisation périphérique et inhibe donc potentiellement la sensibilisation centrale.

Les principaux résultats obtenus à partir de deux essais cliniques phase 3 sur l’analyse d’efficacité mis en commun après deux traitements BOTOX administrés à un intervalle de 12 semaines, chez des patients migraineux chroniques ayant pendant une période de référence de 28 jours au moins 4 épisodes et ≥ 15 jours de céphalées (avec au moins 4 heures de maux de tête continus), avec au moins 50 % de jours avec céphalée migraineuse/jours de migraine probable, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

      
Bien que les études n’ont pas pu montrer les différences dans les sous-groupes, l’effet du traitement apparaît plus faible dans le sous-groupe de patients de sexe masculin (n=188) et les non-Caucasiens (n=137) que dans la population de l’étude entière.

AFFECTIONS VÉSICALES

Vessie hyperactive chez l’adulte

Deux études cliniques de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contre placebo, d’une durée de 24 semaines, ont été menées chez des patients présentant une vessie hyperactive avec symptômes d’incontinence urinaire, urgence mictionnelle et mictions fréquentes. Au total, 1105 patients dont les symptômes n’avaient pas été traités de manière adéquate avec au moins un traitement anticholinergique (réponse inadéquate ou effets indésirables intolérables), ont été randomisés à recevoir soit 100 unités de BOTOX (n = 557), soit un placebo (n = 548).

Dans les deux études, on a observé des améliorations significatives par rapport au placebo en ce qui concerne la modification par rapport aux valeurs initiales de la fréquence des épisodes d’incontinence urinaire pour BOTOX (100 unités) au moment de l’évaluation principale de la semaine 12 (moyenne à l’inclusion était 5,49 pour BOTOX et 5,39 pour le placebo), y compris la proportion de patients secs. En utilisant la Treatment Benefit Scale, la proportion de patients faisant état d’une réponse positive au traitement (leur état avait été « grandement amélioré » ou « amélioré ») était significativement plus importante dans le groupe BOTOX que dans le groupe placebo dans les deux études. Des améliorations significatives par rapport au placebo ont également été observées pour la fréquence journalière des mictions, l’urgence mictionnelle et les épisodes de nycturie. Le volume évacué par miction était lui aussi significativement plus important. Des améliorations significatives ont été observées pour tous les symptômes de vessie hyperactive à partir de la 2e semaine.

Le traitement par BOTOX a été associé à des améliorations significatives par rapport au placebo en ce qui concerne la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du questionnaire Incontinence Quality of Life (I-QOL) (comportant le comportement d’évitement et limitant, l’impact psychosocial et la gêne sociale) et le King’s Health Questionnaire (KHQ) (comportant l’impact de l’incontinence, les limitations de rôle, les limitations sociales, les limitations physiques, les relations personnelles, les émotions, le sommeil/l’énergie et la sévérité/les mesures d’adaptation).
On n’a pas observé de différence globale d’efficacité après un traitement par BOTOX entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux âgés de < 65 ans.

Les résultats des études pivots globalisées sont présentés ci-dessous :

Critères d’évaluation primaires et secondaires de l’efficacité au départ et modification par rapport aux valeurs initiales dans les études pivots globalisées :

*  Le pourcentage de patients qui étaient secs (sans incontinence) à la semaine 12 était de 27,1 % pour le groupe BOTOX et de 8,4 % pour le groupe placebo. Les proportions de patients obtenant au moins une réduction de 75 % et de 50 % par rapport aux valeurs initiales en ce qui concerne les épisodes d’incontinence urinaire ont été respectivement de 46,0 % et 60,5 % dans le groupe BOTOX contre 17,7 % et 31,0 % dans le groupe placebo.
^a  Critères d’évaluation co-primaires
^b  Critères d’évaluation secondaires
^c  La modification minimalement importante par rapport à la valeur initiale prédéfinie a été de +10 points pour l’I-QOL et de –5 points pour le KHQ

La durée médiane de la réponse après traitement par BOTOX, basée sur la demande par le patient d’un re-traitement, a été de 166 jours (~ 24 semaines). La durée médiane de réponse, selon la demande de retraitement par les patients, chez les patients qui ont continué dans l’étude d’extension en ouvert et ont reçu des traitements uniquement par BOTOX 100 Unités (N=438), était de 212 jours (~30 semaines).

Bien qu’on n’ait étudié qu’un nombre limité de patients âgés de < 40 ans (n = 88, 8,0 %), de non-caucasiens (n = 101, 9,1 %) et de sujets de sexe masculin (n = 135, 12,2 %) dans les deux études cliniques de phase 3, les données de ces sous-groupes étayaient un effet positif du traitement. On a observé une incidence plus élevée des effets indésirables rétention urinaire, volume urinaire résiduel et pollakiurie chez les hommes que chez les femmes. Les résultats des critères d’évaluation co-primaires chez les hommes sont présentés ci-dessous :

Critères d’évaluation co-primaires de l’efficacité au départ et modification par rapport aux valeurs initiales chez les patients de sexe masculin (études pivots globalisées) :

Un total de 839 patients ont été évalués dans une étude d’extension ouverte à long terme (758 femmes, 81 hommes). Pour tous les critères d’évaluation de l’efficacité, les patients ont présenté une réponse constante avec les re-traitements. Dans le sous-groupe de 345 patients (316 femmes, 29 hommes) qui ont atteint la semaine 12 du 3e cycle de traitement, les réductions moyennes de la fréquence journalière de l’incontinence urinaire ont été respectivement de -3,07, -3,49 et -3,49 épisodes à la semaine 12 après le premier, le second et le troisième traitement par 100 unités de BOTOX. Les proportions correspondantes de patients présentant une réponse positive au traitement à l’échelle Treatment Benefit Scale ont été respectivement de 63,6 %, 76,9 % et 77,3 %.

Dans les études pivots, aucun des 615 patients avec échantillons analysés n’a développé d’anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons ont été analysés au cours des études pivots de phase 3 et des études d’extension en ouvert, les anticorps neutralisants se sont développés chez 0 des 954 patients (0,0 %) lorsqu’ils ont reçu des doses de BOTOX 100 Unités, et chez 3 des 260 patients (1,2 %) après avoir reçu par la suite au moins une dose de 150 Unités. L’un de ces trois patients a continué à tirer un bénéfice clinique. Par rapport à la population générale traitée par BOTOX, les patients qui ont développé des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée de réponse plus courte et ont reçu par la suite des traitements plus fréquents (voir rubrique 4.4).

Vessie hyperactive chez le patient pédiatrique

Des données limitées d’efficacité sont disponibles avec une étude clinique randomisée, multicentrique en double aveugle et en groupes parallèles (191622-137) menée chez des patients de 12 à 17 ans présentant une vessie hyperactive avec symptômes d’incontinence urinaire. Un total de 55 patients (sur les 108 prévus) ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un médicament anticholinergique ont été recrutés, entraînant une taille d’échantillon insuffisante pour conclure à l’efficacité dans cette population. Les patients ont été randomisés pour recevoir 25 unités, 50 unités ou 100 unités, sans dépasser 6 unités/kg de poids corporel ; N=18, N=17, N=20 pour BOTOX 25 unités, BOTOX 50 unités et BOTOX 100 unités, respectivement. Avant l’administration du traitement, les patients ont reçu une anesthésie selon les pratiques locales. Tous les patients ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente.

Résultats des critères d’évaluation primaires et secondaires à l'inclusion et modification par rapport aux valeurs initiales dans une étude clinique en double aveugle et en groupes parallèles

IC = intervalle de confiance
* La variation moyenne aux moindres carrés (MC) par rapport à l’inclusion, la différence de traitement, l’IC à 95 % et la valeur p sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant les valeurs initiales comme covariable et le groupe de traitement comme facteur. Les valeurs de dernière observation reportée ont été utilisées pour analyser la variable d’efficacité principale.
** Échéance principale
a. Variable principale.
b. Variable secondaire.
c. Les valeurs p sont obtenues à l’aide d’un test de Cochran–Mantel–Haenszel, stratifié en fonction des épisodes d’incontinence d’urgence urinaire diurne à l’inclusion (≤ 6 ou > 6). L’IC à 95 % exact (Clopper-Pearson) est calculé à l’aide de la distribution binomiale.

Chez 55 patients pédiatriques qui, au début de l’étude, avaient un résultat négatif pour les anticorps de liaison ou neutralisants et qui avaient au moins une valeur évaluable après le début de l’étude dans une étude randomisée en double aveugle, aucun n’a développé d’anticorps neutralisants après avoir reçu de 25 à 100 unités de BOTOX.

Incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor chez l’adulte

Les études pivots phase 3

Deux études cliniques multicentriques de phase 3 randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, ont été menées auprès de patients souffrant d’incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, qui urinaient spontanément ou utilisaient un cathéter. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou souffrant de sclérose en plaques qui n’avaient pas été pris en charge de manière adéquate avec au moins un agent anticholinergique, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités de BOTOX (n = 227), soit 300 unités de BOTOX (n = 223), soit un placebo (n = 241).

Dans ces deux études de phase 3, des améliorations significatives ont été observées comparativement au placebo pour la variable d’efficacité principale de variation par rapport à l’inclusion concernant la fréquence hebdomadaire des épisodes d’incontinence, indiquant que le BOTOX (200 unités et 300 unités) était plus favorable au moment de l’évaluation de l’efficacité primaire à la semaine 6, le pourcentage de patients ne souffrant plus d’incontinence étant inclus. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont été observées, dont l’augmentation de la capacité cystométrique maximale et la diminution du pic de pression détrusorienne lors de la première contraction involontaire du détrusor. Des améliorations significatives ont également été observées, comparativement au placebo, au niveau des scores de qualité de vie liée à la santé et spécifiques à l’incontinence, rapportés par les patients, tels que mesurés par le questionnaire I-QOL (Incontinence Quality of Life) (y compris le comportement d’évitement et la limitation des activités, l’impact psychosocial et la gêne sociale). Aucun avantage supplémentaire du BOTOX 300 unités par rapport au BOTOX 200 unités n’a été démontré et un profil d’innocuité plus favorable a été observé avec le BOTOX 200 unités.

Les résultats combinés des études pivot sont présentés ci-dessous :
 
Critères d’évaluation principaux et secondaires à l’inclusion et variation par rapport au moment de l’inclusion dans les études pivots combinées :

*   Le pourcentage de patients ne souffrant pas d’incontinence au cours de la semaine 6 était de 37 % pour le groupe BOTOX 200 unités et 9 % pour le groupe placebo. Les proportions de patients atteignant une réduction d’au moins 75 % par rapport à l’inclusion des épisodes d’incontinence étaient de 63 % et 24 % respectivement. Les proportions de patients atteignant une réduction d’au moins 50 % par rapport à l’inclusion étaient de 76 % et 39 % respectivement.
^a   Critère d’évaluation principal
^b   Critères d’évaluation secondaires
^c   L’échelle des scores totaux au questionnaire I-QOL vont de 0 (problème maximum) à 100 (aucun problème).
^d   Dans les études pivot, la différence minimale importante pré-spécifiée (MID, minimally important difference) pour le score total au I-QOL était de 8 points, d’après les estimations de la MID de 4 à 11 points rapportées chez les patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor.

La durée médiane de réponse dans les deux études pivots, selon la demande de retraitement par les patients, était de 256 à 295 jours (36-42 semaines) pour le groupe recevant une dose de 200 unités par rapport à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. La durée médiane de réponse, selon la demande de retraitement par les patients, chez les patients qui ont poursuivi dans l’étude d’extension en ouvert et ont reçu des traitements uniquement par BOTOX 200 Unités (N=174), était de 253 jours (~36 semaines).

Pour tous les critères d’évaluation d’efficacité, les patients ont présenté une réponse cohérente avec un retraitement.

Dans les études pivots, aucun des 475 patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor et dont les échantillons ont été analysés n’a développé d’anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons ont été analysés au cours du programme de développement du médicament (y compris l’étude d’extension en ouvert), les anticorps neutralisants se sont développés chez 3 des 300 patients (1,0 %) lorsqu’ils ont reçu uniquement des doses de BOTOX 200 Unités, et chez 5 des 258 patients (1,9 %) après avoir reçu au moins une dose de 300 Unités. Quatre de ces huit patients ont continué à tirer un bénéfice clinique. Par rapport à la population générale traitée par BOTOX, les patients qui ont développé des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée de réponse plus courte et ont reçu par la suite des traitements plus fréquents (voir rubrique 4.4).

Étude menée après l’autorisation de mise sur le marché
Une étude contrôlée par placebo, en double aveugle, menée après l’autorisation de mise sur le marché, a été réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques (SP) et présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor qui n’étaient pas adéquatement traités par au moins un agent anticholinergique et qui n’étaient pas cathétérisés au départ. Ces patients ont été randomisés pour recevoir 100 Unités de BOTOX (N=66) ou un placebo (N=78).

On a observé des améliorations significatives par rapport au placebo dans la variable d’efficacité primaire responsable du changement comparé à l’état initial dans la fréquence journalière des épisodes d’incontinence pour BOTOX (100 Unités) à l’évaluation de l’efficacité primaire de la semaine 6, y compris le pourcentage de patients secs. On a également observé des améliorations significatives dans les paramètres urodynamiques, au niveau du questionnaire sur la qualité de vie liée à l’incontinence (I-QOL) ainsi que dans le comportement limitant/d’évitement, l’impact psychosocial et l’embarras social.

Les résultats de l’étude menée après l’autorisation de mise sur le marché sont présentés ci-dessous :

Critères d’évaluation primaire et secondaires au début de l’étude et modification par rapport à l’état initial au cours de l’étude sur le BOTOX 100 Unités réalisée après l’autorisation de mise sur le marché chez des patients atteints de SP et non cathétérisés au départ :

* Le pourcentage de patients secs (sans incontinence) jusqu’à la Semaine 6 était de 53,0 % (groupe BOTOX 100 Unités) et de 10,3 % (placebo)
^a Critère d’évaluation primaire
^b Critères d’évaluation secondaires
^c L’échelle des scores totaux de l’I-QOL allait de 0 (problème maximal) à 100 (aucun problème).
^d La différence minimale importante (DMI) prédéfinie pour le score total de l’I-QOL était de 11 points selon les estimations des DMI de 4 à 11 points rapportées chez les patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor.

La durée médiane de réponse dans cette étude, selon la demande de retraitement par les patients, était de 362 jours (~52 semaines) pour le groupe recevant BOTOX 100 unités par rapport à 88 jours (~13 semaines) pour le groupe placebo.

Hyperactivité neurogène du détrusor chez le patient pédiatrique

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (191622-120) a été menée chez des patients âgés de 5 à 17 ans souffrant d’incontinence urinaire due à une hyperactivité du détrusor associée à une affection neurologique et utilisant un cathétérisme intermittent propre. Au total 113 patients (dont 99 souffrant d’un dysraphisme spinal tel qu’une spina-bifida, 13 souffrant d’une lésion de la moelle épinière et 1 souffrant de myélite transverse), qui présentaient une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un médicament anticholinergique. Ces patients ont été randomisés à 50 unités, 100 unités ou 200 unités de BOTOX sans dépasser 6 unités/kg de poids corporel. Les patients ayant reçu moins que la dose randomisée en raison du maximum de 6 unités/kg ont été assignés au groupe posologique le plus proche pour l’analyse ; N= 38, N=45 et N=30 pour BOTOX 50 unités, BOTOX 100 unités et BOTOX 200 unités, respectivement. Avant l’administration du traitement, les patients ont reçu une anesthésie sur  base de leur âge et des pratiques locales. Cent neuf patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente (requise pour les patients < 12 ans) et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale (autorisée uniquement pour les patients ≥ 12 ans).

Valeurs initiales et évolution des valeurs initiales de la fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire diurne, du volume d’urine lors du premier sondage  matinal et de la pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH₂O) dans une étude clinique en double aveugle et en groupes parallèles

IC = intervalle de confiance

*La variation moyenne aux moindres carrés (MC), l’IC à 95 % et les valeurs de p sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant les valeurs initiales comme covariable et le groupe de traitement, l’âge (< 12 ans ou ≥ 12 ans), les épisodes d’incontinence urinaire diurne (≤ 6 ou > 6) de départ et le traitement anticholinergique (oui/non) au début comme facteurs.
** Échéance principale
^a Critère d’évaluation principal
^b Critère d’évaluation secondaire

La durée médiane de réponse dans cette étude, basée sur la demande du patient pour un nouveau traitement, était de 214 jours (31 semaines), 169 jours (24 semaines) et 207 jours (30 semaines) pour les groupes recevant respectivement BOTOX 50 unités, BOTOX 100 unités et BOTOX 200 unités.

Chez 99 patients pédiatriques qui, au début de l’étude, avaient un résultat négatif pour les anticorps de liaison ou les anticorps neutralisants et qui avaient au moins une valeur évaluable après le début de l’étude dans une étude randomisée en double aveugle et une étude d’extension en double aveugle, aucun patient n’a développé d’anticorps neutralisants après avoir reçu de 50 à 200 unités de BOTOX.

AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ

Hyperhidrose axillaire primaire
Un essai clinique multicentrique a été réalisé en double aveugle chez des patients présentant une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante (définie par une mesure gravimétrique à l’inclusion démontrant une quantité de production de sueur dans chaque aisselle d’au moins 50 mg sur une période de 5 minutes à température ambiante et au repos). 320 patients ont été randomisés pour recevoir soit 50 unités de BOTOX (n=242) soit le placebo (n=78). Les répondeurs étaient définis comme les patients montrant une réduction de production de sueur axillaire d’au moins 50 % par rapport à l’inclusion.
Le taux de réponse quatre semaines après l’injection (critère principal) était de 93,8 % dans le groupe BOTOX et seulement de 35,9 % dans le groupe placebo (p<0,001). Le nombre de répondeurs dans le groupe BOTOX a continué d’être significativement plus élevé (p<0,001) que dans le groupe placebo à tous les points de mesure, jusqu’à 16 semaines suivant l’injection.

Une étude ouverte de suivi a ensuite été réalisée, incluant 207 patients éligibles ayant reçu jusqu’à 3 administrations de BOTOX. Au total, 174 patients ont achevé la période de 16 mois qui représente la combinaison des 2 études (4 mois en double aveugle et le suivi de 12 mois à caractère ouvert). Le taux de réponse clinique à 16 semaines suivant le premier (n=287), le deuxième (n=123) et le troisième (n=30) traitement était respectivement de 85,0 %, 86,2 % et 80 %. La durée moyenne de l’effet (basée sur la combinaison de l’étude en dose unique et de l’étude de suivi à caractère ouvert) était de 7,5 mois après le premier traitement ; celle-ci dépassait cependant 1 an chez 27,5 % des patients.

On dispose d’une expérience limitée d’études cliniques concernant l’utilisation de BOTOX dans l’hyperhidrose axillaire primaire chez des enfants âgés de 12 à 18 ans. Une seule étude de sécurité non contrôlée, d’une durée d’un an, à doses répétées, a été menée chez des patients pédiatriques américains âgés de 12 à 17 ans (n=144) présentant une hyperhidrose primaire sévère des aisselles. Les participants étaient principalement de sexe féminin (86,1 %) et de type caucasien (82,6 %). Les participants ont été traités avec une dose de 50 unités par aisselle, pour une dose totale de 100 unités par patient par traitement. Néanmoins, aucune étude de recherche de dose n’a été réalisée chez des adolescents, si bien qu’on ne peut émettre de recommandation concernant la posologie. L’efficacité et la sécurité de BOTOX dans ce groupe n’ont pas été établies de manière concluante.

Caractéristiques générales de la substance active :
Après injection, les études de distribution chez le rat mettent en évidence une diffusion musculaire lente de la neurotoxine botulique de type A radiomarquée à l’iode 125 dans le muscle gastrocnémien. Elle est suivie d’une métabolisation systémique rapide et d’une excrétion urinaire. La quantité de radioactivité dans le muscle a diminué avec une demi-vie de 10 heures environ. Au site d’injection, les éléments radioactifs étaient liés à de grosses molécules protéiques, tandis que dans le plasma, la radioactivité était liée à de petites molécules. Cela suggère une métabolisation systémique rapide du substrat. Dans les
24 heures suivant l’administration, 60 % de la radioactivité se retrouvent dans les urines. La toxine est probablement métabolisée par des protéases et les composants moléculaires sont recyclés par les voies métaboliques normales.

En raison de la nature de ce produit, on n’a pas réalisé d’études de pharmacocinétique classique (absorption, distribution, biotransformation et élimination) (ADME).

Caractéristiques cliniques :
On estime qu’aux doses thérapeutiques, BOTOX se caractérise par une faible distribution systémique. Des études cliniques utilisant des techniques électromyographiques à fibre unique ont révélé une augmentation de l’activité électrophysiologique neuromusculaire dans les muscles distants du site d’injection, sans aucun signe ou symptôme clinique associé.

Études sur la reproduction
Chez des souris, rats et lapins femelles gravides ayant reçu des injections intramusculaires de BOTOX durant la période d’organogenèse, la dose sans effet toxique (NOAEL) de développement était de 4 unités/kg chez la souris, 1 unité/kg chez le rat et 0,125 unité/kg chez le lapin. En administrant des doses plus fortes, on a pu observer une réduction du poids des fœtus et/ou un retard d’ossification ainsi que des avortements chez les lapins.

Fécondité et reproduction
Le NOEL reproductive suivant l’injection intramusculaire de BOTOX était de 4 unités/kg chez les rats mâles et 8 unités/kg chez les rats femelles. Des dosages plus élevés étaient associés à des réductions dose-dépendantes de la fertilité. Pourvu qu’une imprégnation a eu lieu, il n’y avait pas d’effets indésirables sur le nombre ou la viabilité des embryons engendrés ou conçues par les rats mâles ou femelles traités.

Autres études
Outre les études de toxicité sur la reproduction, les études de sécurité précliniques suivantes ont été conduites avec BOTOX : toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, tolérance locale, mutagénicité, pouvoir antigénique, compatibilité sanguine chez l’homme. Ces études n’ont révélé aucun risque particulier chez l’homme aux doses cliniquement significatives. Dans le traitement du membre inférieur chez les patients pédiatriques, la dose cumulée maximale dans un intervalle de 3 mois ne doit généralement pas dépasser 6,0 unités/kilo de poids corporel ou 200 unités, selon la dose la plus faible. La DL₅₀ intramusculaire publiée est de 39 unités/kg chez le jeune singe.

Dans une étude où de jeunes rats ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois à des doses de 8, 16 ou 24 unités/kg, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuses secondaire à la désutilisation des membres, un manque de contraction des muscles et une diminution de la prise de poids. Les changements étaient moins graves à la dose la plus faible testée, avec des signes de réversibilité à tous les niveaux de dose. La dose sans effet nocif observé chez les animaux juvéniles (8 unités/kg) est similaire à la dose maximale adulte (400 unités) et inférieure à la dose maximale pédiatrique (340 unités) sur la base du poids corporel (kg).

Aucune toxicité systémique n’a été observée après une seule injection dans le détrusor d’une dose <50 unités/kg de BOTOX chez des rats. Pour simuler une injection par inadvertance, une seule dose de BOTOX (~7 unités/kg) a été administrée dans l’urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ou l’utérus chez des singes (~3 unités/kg). Aucun effet clinique indésirable n’a été observé. Dans le cadre d’une étude de 9 mois avec administrations répétées dans le détrusor (4 injections), une ptose a été observée à des doses de 24 unités/kg et une mortalité a été observée à des doses ≥ 24 unités/kg. Une dégénérescence/régénération des fibres musculaires a été observée au niveau du tissu musculaire squelettique chez des animaux recevant des doses de 24 unités/kg et supérieures. Ces modifications myopathiques ont été considérées comme étant des effets secondaires de l’exposition systémique. De plus, une dégénérescence des fibres musculaires a été observée chez un animal recevant une dose de 12 unités/kg. La lésion observée chez cet animal était de gravité minime et considérée comme n’étant associée à aucune manifestation clinique. Il n’a pas été possible de déterminer avec certitude si elle était associée au traitement par le BOTOX. La dose de 12 unités/kg correspond à une exposition au BOTOX 3 fois supérieure à la dose recommandée d’un point de vue clinique de 200 unités pour l’incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor (sur la base d’une personne pesant 50 kg).

Albumine humaine
Chlorure de sodium

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans.

Les études de puissance ont démontré que le produit peut être conservé, après reconstitution, pendant 5 jours maximum à une température comprise entre 2 et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps de conservation du produit en cours d’utilisation et les conditions de stockage avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Idéalement, ils n’excéderont pas 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution (etc.) du produit a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C) ou au congélateur (-5 °C à -20 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de verre de type I, transparent, avec une capacité nominale de 10 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc chlorbutyl et d’une bague en aluminium avec témoin d’ouverture.

Chaque emballage contient 1, 2, 3, 6 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et de préparer les seringues sur des serviettes en papier avec verso plastifié pour récupérer tout liquide perdu.

BOTOX doit être reconstitué avec une solution saline physiologique stérile sans conservateur (une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection). La quantité appropriée de solvant doit être prélevée dans une seringue. Voir rubrique 4.2 pour les instructions de la dilution.

Si l’on utilise des flacons de dosages différents de BOTOX au cours d’une procédure d’injection, il faut veiller à utiliser la quantité correcte de diluant lorsqu’on reconstitue un nombre particulier d’unités par 0,1 ml. La quantité de diluant varie entre BOTOX 50 Unités Allergan, BOTOX 100 Unités Allergan et BOTOX 200 Unités Allergan. Par conséquent, il faut étiqueter chaque seringue en conséquence.

BOTOX est susceptible de se dénaturer par la formation de bulles ou même par une agitation vigoureuse. Le solvant doit être injecté délicatement dans le flacon. Si le vide n’entraîne pas l’aspiration du solvant à l’intérieur du flacon, le flacon doit être jeté. Une fois reconstitué, BOTOX est une solution limpide, incolore ou jaune très pâle, sans particules en suspension. La solution reconstituée doit être inspectée avant utilisation pour vérifier sa limpidité et l’absence de particules. Après reconstitution dans le flacon, la solution de BOTOX peut être conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C) pendant 24 heures avant utilisation. La date et l’heure de la reconstitution seront notées dans l’espace prévu sur l’étiquette. Dans le cas où le BOTOX est dilué davantage dans une seringue pour le traitement de l’incontinence urinaire, il doit être utilisé aussitôt. Ce produit est à usage unique et toute solution non utilisée doit être détruite.

Pour une élimination en toute sécurité, les flacons inutilisés doivent être remplis avec une petite quantité d’eau, puis autoclavés. Tous les flacons, seringues et le matériel utilisé(s) pour nettoyer les souillures doivent être autoclavés, ou la solution résiduelle de BOTOX peut également être inactivée avec une solution diluée d’hypochlorite de sodium (0,5 %) pendant 5 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 25 avril 2000
Date de dernier renouvellement : 15/10/2009