L’hydroxyzine devrait être administré avec précaution aux patients à potentiel accru de convulsions.

A cause de son effet anticholinergique, l’hydroxyzine sera employée avec précaution chez les patients souffrant de glaucome, d’hypertrophie prostatique, d’obstruction urinaire, de diminution de la motilité intestinale, de myasthénie grave ou de démence.

Un ajustement de la posologie doit être envisagé en cas d’usage concomitant de dépresseurs du système nerveux central ou de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques (voir rubrique 4.5).

L'usage simultané d'alcool et de l’hydroxyzine doit être évité (voir rubrique 4.5).

Allongement de l’espace QT
L’hydroxyzine est associée à un allongement de l’espace QT sur l’électrocardiogramme. Lors de la surveillance post-marketing, des cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsade de pointes ont été rapportés chez des patients prenant de l’hydroxyzine. La plupart de ces patients présentaient d’autres facteurs de risque, des anomalies électrolytiques et la prise d’un traitement concomitant pouvant y avoir contribué (voir rubrique 4.8).

L’hydroxyzine doit être utilisée à la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Le traitement par hydroxyzine doit être interrompu en cas de survenue de signes ou de symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et les patients doivent immédiatement consulter un médecin.

Les patients devront être informés de la nécessité de déclarer rapidement tout symptôme cardiaque.

Réactions cutanées
Des réactions cutanées/immunologiques potentiellement létales comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ou l’œdème angioneurotique ont été rapportées lors de l’utilisation d’Atarax.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être surveillés de près des réactions de la peau/immunologiques. Le risque maximal de survenue d’un SSJ, d’une NET, d’une PEAG ou d’un œdème angioneurotique s’observe au cours des premiers jours à semaines du traitement.

Si des symptômes ou des signes de SSJ, de NET, de PEAG ou de l’œdème angioneurotique (par ex. du rash cutané évolutif souvent douloureux avec des bulles ou des lésions muqueuses et parfois accompagné de fièvre) sont présents, le traitement par Atarax doit être arrêté et l’aide d’un professionnel de la santé est requise.

Lors du traitement d’un SSJ, d’une NET, d’une PEAG ou d’un œdème angioneurotique, les meilleurs résultats s’obtiennent avec un diagnostic et un traitement précoce ainsi qu’avec l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un SSJ, une NET, une PEAG ou un œdème angioneurotique lors de l’utilisation d’Atarax, Atarax ne doit pas être réinstauré chez ce patient à aucun moment.

Sujet âgé
L’hydroxyzine n’est pas recommandée chez les patients âgés en raison de la diminution de l’élimination de l’hydroxyzine dans cette population par comparaison à la population adulte et du risque plus élevé d’effets indésirables (par ex. effets anticholinergiques) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il est recommandé d'initier le traitement avec la moitié de la dose recommandée en raison de l'effet prolongé (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique et/ou insuffisance rénale
Le dosage doit être réduit chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et chez ceux présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament

Atarax contient du lactose
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolerance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique
Les enfants jeunes sont plus susceptibles de développer des effets indésirables relatifs au système nerveux central (voir rubrique 4.8). Des convulsions ont été plus souvent rapportées chez l’enfant que chez l’adulte.

Associations contre-indiquées
La co-administration d’hydroxyzine avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et/ou induisant des torsades de pointes comme par exemple des anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol), certains antihistaminiques, certains antipsychotiques (par ex. halopéridol), certains antidépresseurs (par ex. citalopram et escitalopram), certains antipaludéens (par ex. méfloquine et hydroxychloroquine), certains antibiotiques (par ex. érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine), certains antifongiques (par ex. pentamidine), certains médicaments gastro-intestinaux (par ex. prucalopride), certains anticancéreux (par ex. torémifène, vandétanib) et la méthadone, augmentent le risque d’arythmie cardiaque. Par conséquent, ces associations sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Médicaments susceptibles d’induire une bradycardie et une hypokaliémie.

La prudence s’impose quand l’hydroxyzine est administrée à des doses supérieures aux doses recommandées à des patients traités de façon concomitante par des médicaments qui entraînent des arythmies cardiaques: quinidine, lithium, thioridazine, antidépresseurs tricycliques, atropine… .

L'action de l’hydroxyzine peut être potentialisée lors de la prise simultanée de médicaments possédant des propriétés dépressives sur le système nerveux central ou des propriétés anticholinergiques. Les doses devraient être adaptées individuellement.

L'alcool potentialise également les effets d’hydroxyzine.

La prise simultanée de l’hydroxyzine et d'IMAO doit être évitée.

En cas de traitement par les anticoagulants, il est prudent de contrôler l’hémostase en début de traitement.

L’hydroxyzine antagonise les effets de la bétahistine et des anticholinestérases.

Le traitement doit être arrêté au moins 5 jours avant d’effectuer des tests d'allergie ou un test de provocation bronchique à la métacholine pour éviter des effets sur les résultats de ces tests.

L’administration de l’hydroxyzine peut interférer avec la mesure des 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires.

L’hydroxyzine antagonise l’effet vasopresseur de l’adrénaline.
Chez le rat, l’hydroxyzine antagonise l’action anticonvulsivante de la phénytoïne.

La prise de cimétidine 600 mg 2 fois par jour a augmenté les concentrations en hydroxyzine de 36% et diminué de 20% les concentrations maximales de son métabolite cétirizine.

L’hydroxyzine est un inhibiteur du CYP2D6 (Ki: 3,9 µM; 1,7 µg/ml) et peut provoquer à hautes doses des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP2D6 (métoprolol, propafénone, timolol, amitriptyline, clomipramine, désipramine, imipramine, paroxétine, halopéridol, rispéridone, thioridazine, aripiprazole, codéine, dextrométhorphane, duloxétine, flécaïnide, mexilétine, ondansétron, tamoxifène, tramadol, venlafaxine).

L’hydroxyzine n'a pas d'effet inhibiteur à 100 μM sur les isoformes de l’UDP-glucuronyl transférase 1A1 et 1A6 dans les microsomes du foie humain. Il inhibe les isoformes 2C9/C10, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 à des concentrations (IC₅₀: 103 à 140 µM; 46 à 52 µg/ml) bien supérieures aux concentrations plasmatiques maximales. Aussi, il est peu probable qu'hydroxyzine interfère avec le métabolisme des médicaments qui sont des substrats pour ces enzymes.

Le métabolite cétirizine à 100 μM n'a pas d'effet inhibiteur sur les cytochromes hépatiques humains P 450 (1A2, 2A6, 2C9/C10, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ni sur les isoformes de l’UDP-glucuronyl transférase.

L’hydroxyzine est métabolisée par l’alcool déshydrogénase et le CYP3A4/5 et une augmentation de la concentration sanguine en hydroxyzine peut être attendue lorsque l’hydroxyzine est co-administrée avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs de ces enzymes (télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et certains inhibiteurs de la protéase du VIH incluant atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir et tipranavir/ritonavir). Cependant, lorsqu’une seule voie métabolique est inhibée, l’autre voie peut partiellement compenser.

Grossesse
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’hydroxyzine traverse la barrière placentaire menant à des concentrations fœtales plus élevées que les concentrations maternelles. Jusqu’à ce jour, aucune donnée épidémiologique pertinente n’existe sur l’exposition à l’hydroxyzine pendant la grossesse.

Pour ces raisons, l’hydroxyzine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Travail et délivrance
Chez les nouveau-nés dont les mères avaient pris de l’hydroxyzine en fin de grossesse ou durant le travail, les effets suivants ont été observés immédiatement ou peu après la naissance : hypotonie, troubles du mouvement y compris troubles extrapyramidaux, mouvements cloniques, dépression du SNC, conditions néonatales hypoxiques ou rétention urinaire.

Allaitement
La cétirizine, le principal métabolite d’hydroxyzine, est excrété dans le lait maternel.
Bien qu’aucune étude formelle n’ait été faite sur l’excrétion de l’hydroxyzine dans le lait maternel, des effets indésirables graves ont été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par une mère traitée.

Pour ces raisons, l’hydroxyzine est contre-indiquée pendant l’allaitement. L’allaitement doit être arrêté si le traitement avec l’hydroxyzine est nécessaire.

Fertilité
Il n’existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l’être humain.

La prise d’hydroxyzine peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront en être avertis.
La prise d'hydroxyzine associée à de l’alcool ou à d'autres médicaments ayant une action dépressive sur le système nerveux doit être évitée car cela peut aggraver leurs effets.

Symptômes
Les symptômes observés après un surdosage important sont essentiellement associés à une charge anticholinergique excessive, une dépression du SNC ou une stimulation paradoxale du SNC. Les symptômes consistent en nausées, vomissement, tachycardie, fièvre, somnolence, réflexe pupillaire altéré, tremblements, confusion ou hallucinations. Ils peuvent être suivis par une diminution de la conscience, une dépression respiratoire, des convulsions, de l’hypotension ou de l’arythmie cardiaque y compris la bradycardie. Un coma plus profond et un collapsus cardiorespiratoire peuvent s’ensuivre.

Traitement
Une attention particulière sera portée à l’état des voies aériennes, aux fonctions respiratoires et circulatoires. Un électrocardiogramme sera enregistré en continu et un apport adéquat en oxygène doit être disponible. La surveillance de la fonction cardiaque et de la pression sanguine sera maintenue jusqu’à disparition complète des symptômes pendant 24 heures.

Chez les patients présentant une altération de leur état mental, il faudra tenir compte de l’administration simultanée d’autres médicaments ou d’alcool. L’administration d’oxygène, de naloxone, de glucose et de thiamine doit être envisagée si cela s’avère nécessaire.

La norépinéphrine et le métaraminol seront utilisés en cas d’hypotension. L’épinéphrine ne sera pas utilisée.

Le sirop d’ipéca ne sera pas administré chez les patients symptomatiques ou chez ceux qui pourraient rapidement devenir émoussés, comateux ou présenter des convulsions étant donné que cela peut conduire à une pneumonie de déglutition. Un lavage gastrique avec intubation endotrachéale préalable peut être réalisé si une ingestion cliniquement significative a eu lieu. Le charbon activé peut être placé dans l’estomac mais les données sont insuffisantes pour en attester l’efficacité. Il est peu probable que l’hémodialyse ou l’hémoperfusion soient efficaces.
Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La littérature mentionne qu’en présence d’effets anticholinergiques graves, mettant la vie en danger, difficiles à traiter et ne répondant pas à d’autres agents, une dose d’essai thérapeutique de physostigmine pourrait être utile. La physostigmine ne doit pas être utilisée pour uniquement maintenir le patient éveillé. Si des antidépresseurs tricycliques ont été ingérés simultanément, l’administration de physostigmine peut entraîner des convulsions et un arrêt cardiaque intraitable. La physostigmine doit être évitée chez les patients présentant des anomalies de la conduction cardiaque.

Classe pharmacothérapeutique : L’hydroxyzine est un psycholeptique et un agent anxiolytique, Code ATC : N05B B01.

La substance active, l’hydroxyzine dichlorhydrate, est un dérivé diphénylméthane, chimiquement non apparenté aux phénothiazines, à la réserpine, au méprobamate et aux benzodiazépines.

Mécanisme d’action
L'hydroxyzine n’est pas un dépresseur cortical mais son action pourrait être due à une suppression de l’activité dans certaines régions clés sous-corticales du système nerveux central.

Effets pharmacodynamiques
Des effets antihistaminiques et bronchodilatateurs ont été démontrés expérimentalement et confirmés cliniquement. Un effet antiémétique a été observé tant lors du test à l’apomorphine que du test au veriloid.
Les études pharmacologiques et cliniques ont montré que l’hydroxyzine, à des doses thérapeutiques, n’augmente pas la sécrétion gastrique ou l’acidité et possède, le plus souvent, une légère activité antisécrétoire. Une réduction de la boule d’œdème et de l’érythème a été montrée chez le volontaire adulte sain et chez l’enfant après injections intradermiques d’histamine ou d’antigènes. L’hydroxyzine s’est également montrée efficace pour soulager le prurit dans différentes formes d’urticaire, d’eczéma et de dermatite.
En présence d’une insuffisance hépatique, l’effet antihistaminique d’une dose unique peut se prolonger jusqu’à 96 heures après la prise.

Les enregistrements EEG chez des volontaires sains montrent un profil anxiolytico-sédatif. L’effet anxiolytique a été confirmé chez les patients par l’utilisation de différents tests psychométriques classiques.

Les enregistrements polysomnographiques chez le patient insomniaque et anxieux ont mis en évidence une augmentation du temps total de sommeil, une réduction du temps total de réveils nocturnes et une réduction de la latence de sommeil après administration unique et répétée de doses journalières de 50 mg. Une diminution de la tension musculaire a été démontrée chez les patients anxieux après une dose journalière de 3 x 50 mg. Aucune déficience de la mémoire n’a été constatée. Aucun signe de sevrage ou de symptômes n’a été observé après un traitement de 4 semaines chez le patient anxieux.

Délai d’action
Les effets antihistaminiques commencent approximativement 1 heure après la prise de formes orales. L’effet sédatif se manifeste 30 à 45 minutes après la prise orale de comprimés.

L’hydroxyzine possède aussi des effets spasmolytiques et sympatholytiques et a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques. L’hydroxyzine montre une légère activité analgésique.

Absorption
L'hydroxyzine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes approximativement 2 heures après administration orale. Après des doses orales uniques de 25 et 50 mg chez l’adulte, les C_max sont de respectivement 30 et 70 ng/ml. Après administration répétée une fois par jour, les concentrations augmentent de 30%. La biodisponibilité orale de l’hydroxyzine par rapport à l’administration intramusculaire est de 80%. Après une dose IM unique de 50 mg, le C_max est de 65 ng/ml.

Distribution
L’hydroxyzine est largement distribuée dans le corps et généralement plus concentrée dans les tissus que dans le plasma. Le volume apparent de distribution est de 7 à 16 l/kg chez l’adulte. L’hydroxyzine pénètre dans la peau après administration orale. Les concentrations au niveau de la peau sont plus élevées que les concentrations sériques après administration unique et multiple. L’hydroxyzine traverse les barrières hémato-encéphaliques et placentaires menant à des concentrations fœtales plus élevées que les concentrations maternelles.

Biotransformation
L'hydroxyzine est fortement métabolisée. Le métabolite principal, la cétirizine, un métabolite acide carboxylique (environ 45% de la dose orale), est formé par l’intermédiaire de l’alcool déshydrogénase. Ce métabolite possède des propriétés antagonistes significatives des récepteurs périphériques H₁. Les autres métabolites identifiés incluent un métabolite N-déalkylé ainsi qu’un métabolite O-déalkylé avec une demi-vie plasmatique de 59 heures. Le CYP3A4/5 intervient principalement dans ces voies métaboliques.

Elimination
La demi-vie de l’hydroxyzine chez l’adulte est d’environ 14 heures (limites: 7‑20 heures). La clairance corporelle totale apparente calculée lors des études est de 13 ml/min/kg. Seulement 0.8% de la dose est excrété inchangé via les urines. Le métabolite principal, la cétirizine, est excrété inchangé dans les urines (respectivement 25% et 16% d’une dose orale et I.M. d’hydroxyzine).

Sujet âgé
La pharmacocinétique de l’hydroxyzine a été étudiée chez 9 patients âgés sains (69,5  3,7 ans) après dose orale unique de 0,7 mg/kg. La demi-vie d’élimination de l’hydroxyzine est prolongée jusqu’à 29 heures et le volume apparent de distribution est augmenté à 22,5 l/kg. Il est recommandé de diminuer la dose journalière de l’hydroxyzine chez les patients âgés (cfr rubrique 4.2).

Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’hydroxyzine a été évaluée chez 12 patients pédiatriques (6,1  4,6 ans, 22,0  12,0 kg) après dose orale unique de 0,7 mg/kg. La clairance plasmatique apparente est approximativement 2,5 fois celle de l’adulte. La demi-vie est plus courte que chez l’adulte. Elle est d’environ 4 heures chez le patient de 1 an et de 11 heures chez le patient de 14 ans. Il est recommandé d’adapter le dosage pour la population pédiatrique (cfr rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique secondaire à une cirrhose biliaire primitive, la clairance corporelle totale est d’approximativement 66% celle des sujets normaux. La demi-vie est augmentée jusqu’à 37 heures et les concentrations sériques du métabolite carboxylique, la cétirizine, sont plus élevées que chez les patients jeunes avec une fonction hépatique normale. La dose journalière ou la fréquence d’administration doit être réduite chez ces patients (cfr rubrique 4.2)

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’hydroxyzine a été évaluée chez 8 patients souffrant d’insuffisance rénale grave (clairance à la créatinine: 24  7 ml/min.). L’importance de l’exposition à l’hydroxyzine (AUC) n’est pas altérée de façon pertinente alors que celle du métabolite carboxylique, la cétirizine, est accrue. Ce métabolite n’est pas éliminé efficacement par hémodialyse. Afin d’éviter toute accumulation importante de cétirizine après administration répétée d’hydroxyzine, la dose journalière d’hydroxyzine doit être réduite chez les insuffisants rénaux (cfr rubrique 4.2).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autre que les effets mentionnés dans les autres rubriques du RCP. La tératogénicité due au métabolite norchlocyclizine a été remarquée chez le rongeur à des doses d'hydroxyzine beaucoup plus élevées que celles proposées pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Dans les fibres de Purkinje de chien isolées, l'hydroxyzine à 3 µM a augmenté la durée du potentiel d'action, ce qui suggère une interaction avec les canaux potassiques impliqués dans la phase de repolarisation. A une concentration plus élevée, 30 µM, il y a eu une nette diminution de la durée du potentiel d'action, ce qui suggère une interaction possible avec les courants calciques et/ou sodiques. L'hydroxyzine a produit une inhibition du courant potassique (I_Kr) dans les canaux humains codés par le gène éther-a-go-go (hERG) exprimés dans les cellules de mammifères, avec une CI50 de 0,62 µM, concentration 10 et 60 fois plus élevée que les concentrations thérapeutiques. De plus, les concentrations en hydroxyzine requises pour produire des effets sur l'électrophysiologie du cœur sont 10 à 100 fois plus élevées que les concentrations nécessaires pour inhiber les récepteurs H1 et 5-HT2. Chez les chiens conscients libres surveillés par télémétrie, l'hydroxyzine et ses énantiomères ont produit des profils cardiovasculaires similaires, bien qu'avec quelques différences mineures. Dans une première étude de télémétrie chez le chien, l'hydroxyzine (21 mg/kg per os) a légèrement augmenté la fréquence cardiaque et raccourci les intervalles PR et QT. Il n'y a pas eu d'effet sur les intervalles QRS et QTc, et, par conséquent, aux doses thérapeutiques normales, ces légères modifications sont peu susceptibles d'avoir une répercussion clinique. Des effets similaires sur la fréquence cardiaque et l'intervalle PR ont été observés dans une deuxième étude de télémétrie chez le chien, où l'absence d'effets de l'hydroxyzine sur l'intervalle QTc a été confirmée à une dose orale unique de 36 mg/kg.

Atarax 10 mg, comprimés pelliculés :
Noyau :  Amidon de maïs
  Calcium stéarate
  Lactose monohydrate
  Polyvidone
  Talc (E553b)
Enrobage :  Composé de:
Copolymère basique de butylméthacrylate
  Laurylsulfate de sodium
  Dioxyde de silicium (E551)
  Acide stéarique (E570)
  Talc (E553b)
Atarax 25 mg, comprimés pelliculés :
Noyau :  Silice colloïdale anhydre
  Cellulose microcristalline
  Lactose monohydrate
  Magnésium stéarate
Enrobage :  Opadry Y-1-7000 obduct.:
  Dioxyde de titane
  Hydroxypropylméthylcellulose
  Macrogol 400

Sans objet.

5 ans

Conserver à température ambiante (15°C à 25°C). Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur.

Ce médicament doit être conservé dans l'emballage extérieur à cause de la sensibilité de l'hydroxyzine dichlorhydrate à la lumière.

Ne pas utiliser Atarax après la date de péremption mentionnée sur l’emballage après « EXP ». La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Atarax 10 mg, comprimés pelliculés : boîte de 25 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium.
Atarax 25 mg, comprimés pelliculés : boîte de 25 et 50 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.

Date de première autorisation : 10 mai 1961
Date de dernier renouvellement : 18 juillet 2008