Population pédiatrique

La prudence est de mise chez les enfants de 2 ans et plus, en particulier ceux qui se trouvent dans la tranche d’âge de 2 à 7 ans et/ou qui pèsent 20 kg ou moins. Ces patients feront également l’objet d’une étroite surveillance en raison de l’incidence élevée et la sévérité de somnolence. La sécurité et l’efficacité de Combigan n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (de 2 à 17 ans) (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.8).

Affections oculaires
Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions de type allergique oculaire avec Combigan (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3^e et le 9^e mois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment (<1%) rapportée. En cas de réaction allergique, le traitement par Combigan doit être interrompu.

Des réactions d’hypersensibilité oculaires retardées ont été déclarées avec la solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2 %, certaines ayant été signalées comme associées à une augmentation de la pression intraoculaire.

Combigan n’a pas été étudié chez les patients souffrant de glaucome à angle fermé.

Effets systémiques
Comme d’autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de Combigan est possible. Aucune augmentation de l’absorption systémique de chacune des substances actives n’a été observée. Etant donné que le timolol est un bêtabloquant, des réactions indésirables cardio-vasculaires et pulmonaires similaires à celles rapportées avec des bêtabloquants administrés par voie générale sont susceptibles de se produire. L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est inférieure à celle d’une administration systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Affections cardiaques
Des réactions cardiaques ont été déclarées y compris, dans de rares cas, des décès liés à une insuffisance cardiaque suite à l’administration de timolol. Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (p. ex. coronaropathie, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêtabloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par d’autres substances actives doit être envisagé. Ces patients doivent être surveillés afin de rechercher des signes d’aggravation de ces maladies et des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants ne doivent être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Comme avec les bêtabloquants systémiques, si l’interruption du traitement est nécessaire chez des patients souffrant de coronaropathie, le traitement doit être arrêté progressivement pour éviter des troubles du rythme cardiaque, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Affections vasculaires
Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c’est-à-dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des réactions respiratoires pouvant aller jusqu’au décès par bronchospasme ont été signalées après l’administration de certains bêtabloquants ophtalmiques.
Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.

Hypoglycémie/diabète
Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêtabloquants sont susceptibles de masquer les signes et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë. 

Hyperthyroïdie
Les bêtabloquants peuvent aussi masquer les signes d’hyperthyroïdie.

Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’acidose métabolique et de phéochromocytome non traité.

Maladies de la cornée
Les bêtabloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

Autres agents bêtabloquants
L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêtabloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisation de deux agents bêtabloquants topiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques
Les patients traités par bêtabloquants et ayant des antécédents d’atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été signalés lors de l’administration de traitements diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse (p. ex. timolol, acétazolamide) après une chirurgie filtrante.

Anesthésie chirurgicale
Les préparations bêtabloquantes ophtalmologiques peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l’adrénaline par exemple. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Chlorure de benzalkonium
Le conservateur contenu dans Combigan, à savoir le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire et des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée en cas d’utilisation prolongée. Les patients doivent retirer leurs lentilles de contact avant l’application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples. Eviter tout contact avec les lentilles de contact souples.

Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation
prolongée.

Phosphates
Combigan contient des phosphates, qui peuvent causer dans de très rares cas, des taches nuageuses sur la cornée en raison de l’accumulation de calcium pendant le traitement.

Aucune étude d’interactions n’a été conduite avec la combinaison fixe brimonidine-timolol. Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’ait pas été conduite avec Combigan, la possibilité théorique d’observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand les bêta-bloquants ophtalmiques en collyre est administré en association avec des inhibiteurs calciques oraux, la guanéthidine, des bêtabloquants, des antiarythmiques, des glucosides digitaliques et des parasympathomimétiques. Une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l’application de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand Combigan est administré en association avec des antihypertenseurs par voie systémique.

Bien que le timolol ait un effet modéré sur la taille de la pupille, des mydriases ont été rapportées de manière peu fréquente lorsque le timolol était associé à des agents mydriatiques tels que l’adrénaline.

Les bêtabloquants sont susceptibles d’augmenter l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêtabloquants peuvent masquer les signes et les symptômes d’hypoglycémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

L’hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêtabloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. une baisse de la fréquence cardiaque, une dépression) a été décrite au cours d’un traitement associant de la quinidine et du timolol, ce phénomène pouvant être la conséquence d’une inhibition de la métabolisation du timolol par la quinidine via l’enzyme CYP2D6 du cytochrome P450.

L’utilisation concomitante d’un bêtabloquant et d’anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4); par conséquent, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par Combigan.

La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante de Combigan avec des produits de contraste iodés ou de lidocaïne administrée par voie intraveineuse.

La cimétidine, l’hydralazine et l’alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n’est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de Combigan. La prudence est néanmoins recommandée chez des patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier la métabolisation et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de l’instauration (ou du changement de la dose) d’un traitement concomitant par voie générale (quelle que soit la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes -adrénergiques ou interférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (isoprénaline ou prazosine, par exemple).

Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’ait pas été menée avec Combigan, il faut envisager la possibilité théorique d’un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et la pilocarpine.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase et des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours après l’arrêt de ce traitement, avant de débuter un traitement par Combigan.

Grossesse
Il n’y a pas de données appropriées sur l’utilisation de l’association fixe de brimonidine et timolol chez la femme enceinte. Combigan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Tartrate de brimonidine
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation du tartrate de brimonidine
chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

Timolol
Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées dans la pratique clinique (voir rubrique 5.3).

Toutefois, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêtabloquants par voie orale.

De plus, des signes et symptômes évocateurs d’un blocage bêta-adrénergique (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêtabloquants étaient administrés jusqu’à l’accouchement. Dès lors, si Combigan est administré pendant la grossesse jusqu’au moment de l’accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Allaitement

Tartrate de brimonidine
On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel chez la femme mais elle l’est chez le rat.

Timolol
Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est peu probable que la quantité présente dans le lait maternel soit suffisante pour induire des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Combigan ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

Combigan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Combigan est susceptible de causer une vision floue transitoire, des troubles visuels, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

De rares cas de surdosage avec Combigan chez l'homme ne ont pas abouti à un résultat défavorable. Le traitement du surdosage inclut la thérapie symptomatique; les voies respiratoires d'un patient doivent être dégagées.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique (adultes) :
Dans les cas déclarés, les événements signalés ont généralement été ceux déjà énumérés comme réactions indésirables.

Surdosage systémique résultant d’une ingestion accidentelle (adultes) :
Les informations concernant l’ingestion accidentelle de brimonidine chez l’adulte sont très limitées. Le seul événement indésirable déclaré à ce jour était l’hypotension. Selon la déclaration, l’épisode d’hypotension a été suivi par une hypertension rebond. D’après les déclarations reçues, des surdosages oraux avec d’autres alpha-2-stimulants ont provoqué des symptômes tels qu’hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmie, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et crises convulsives.

Population pédiatrique
Des notifications d’effets indésirables graves suite à l’ingestion accidentelle de brimonidine solution ophtalmique par des sujets pédiatriques ont été publiées ou déclarées à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Timolol
Les symptômes d’un surdosage de timolol par voie générale sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n’est pas éliminé facilement par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques – antiglaucomateux et myotiques - bêtabloquants – timolol en associations
Code ATC : S01ED51

Mécanisme d’action
Combigan contient deux substances actives : le tartrate de brimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d’action complémentaires ; cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celle induite par l’un ou l’autre principe actif en monothérapie. Combigan a un délai d’action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha₂-adrénergiques qui est 1000 fois plus sélectif pour les récepteurs adrénergiques de type alpha₂ que pour ceux de type alpha₁. Cette sélectivité résulte en l’absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant la production d’humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta₁- et bêta₂-adrénergiques qui n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d’action dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la production d’humeur aqueuse. Son mécanisme d’action précis n’est pas clairement élucidé, mais il est probable qu’il fasse intervenir une inhibition de l’augmentation de la synthèse d’AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques
Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, Combigan (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurne moyenne cliniquement significative par rapport à celles observées avec le timolol (deux fois par jour) et la brimonidine (deux ou trois fois par jour) en monothérapie. 

Dans une étude conduite sur des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par une monothérapie de 3 semaines minimum, des baisses additionnelles de PIO diurne moyenne atteignant respectivement 4,5, 3,3 et 3,5 mmHg, ont été observées durant les 3 mois de traitement par Combigan (deux fois par jour), timolol (deux fois par jour) et brimonidine (deux fois par jour). Dans cette étude, une baisse additionnelle significative de la PIO au creux a pu être démontrée pour la brimonidine mais pas pour le timolol ; une tendance positive a cependant été observée à tous les autres points. Dans les données poolées des 2 autres études, une supériorité statistique versus timolol a été démontrée à tous les points.  

De plus, la baisse de PIO produite par Combigan a été constamment non inférieure à celle observée avec un traitement associant la brimonidine et le timolol (deux fois par jour dans tous les cas). 

Il a été démontré que la baisse de PIO produite par Combigan a été maintenue durant les études en double insu allant jusqu’à 12 mois.

Combigan
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à Combigan chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n’a été détectée entre Combigan et les deux monothérapies. Chez les patients traités par Combigan, les C_max plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.

Brimonidine
Chez l’homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l’administration oculaire d’un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine n’est pas largement métabolisée dans l’œil humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration locale chez l’homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l’homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) était excrétée dans l’urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la brimonidine n’était pas détectée sous forme inchangée dans l’urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l’aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l’élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L’accumulation n’a pas lieu en l’absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l’œil humain.

Timolol
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l’humeur aqueuse, une heure après l’administration oculaire d’un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l’ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse sur les composants actifs individuels n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études supplémentaires de toxicologie oculaire en administration répétée de Combigan n’ont pas davantage révélé de risque particulier pour l’homme.

Brimonidine
Le tartrate de brimonidine n’a induit aucun effet tératogène chez l’animal, mais a provoqué des avortements chez le lapin et un retard de croissance postnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivement d’environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour le traitement chez l’homme.

Timolol
Dans les études chez l’animal, les bêtabloquants ont montré qu’ils pouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale, retarder l’ossification et augmenter la mortalité fœtale et postnatale mais sans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes doses maternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et une fœtotoxicité (retard de l’ossification) chez le rat. Les études de tératogénicité chez la souris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allant jusqu’à 4 200 fois la dose quotidienne de Combigan chez l’homme, n’ont pas révélé de malformation fœtale.

Chlorure de benzalkonium
Phosphate de sodium monobasique monohydraté
Phosphate de sodium dibasique heptahydraté
Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Eau purifiée

Sans objet.

21 mois.

Après première ouverture du flacon : à utiliser dans les 28 jours.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Flacon en polyéthylène basse densité blanc avec bouchons à vis en polystyrène. Chaque flacon a un volume de remplissage de 5 ml.

Les présentations suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 ou 3 flacons de 5 ml. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

1. Date de première autorisation : 13 février 2006.
2. Date de renouvellement de l’autorisation : 30 mars 2010