Inuvair doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologies suivantes: arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisation d’Inuvair chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.
Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d'un traitement par béta2 agoniste. L'administration concomitante de béta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés «à la demande» est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.

L'administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez des patients diabétiques.

En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l'administration d’Inuvair devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies.

Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, Inuvair doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.

Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par Inuvair.
Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Inuvair ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées d’Inuvair, la thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.
Le traitement par Inuvair ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Inuvair. Le patient devra être informé que si les symptômes d'asthme restent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après la mise en route du traitement par Inuvair, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible.
Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut se produire avec une augmentation immédiate du sifflement bronchique et de l’essoufflement à la suite de l'inhalation de ce médicament. Ceci doit être traité immédiatement avec la prise d’un bronchodilatateur de rapide durée d’action. Inuvair doit être arrêté immédiatement, le patient devra être réévaluée pour envisager si d’autres alternatives thérapeutiques sont nécessaires.

Inuvair ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l'asthme.
Il faut conseiller aux patients en cas de traitement des crises et épisodes aigues d'asthme de garder à portée de main un bronchodilatateur d’action rapide, soit Inuvair (pour les patients qui utilisent Inuvair pour le traitement d’entretien et des symptômes), soit un bronchodilatateur à action rapide à prendre séparément (pour tous les patients qui utilisent Inuvair uniquement pour le traitement d’entretien).

Il conviendra d'informer le patient que le traitement par Inuvair doit être poursuivi régulièrement et quotidiennement même lorsque les symptômes ont régressés. Les inhalations d’Inuvair pour soulager les symptômes d’asthme doivent être utilisées pour soulager les symptômes mais ne conviennent pas à une utilisation prophylactique régulière, p. ex. avant un effort. Dans ce cas, il faut envisager l’utilisation séparée d’un bronchodilatateur à action rapide.

Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu'ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants: syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement des d’effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agression (en particulier chez l’enfant).
Par conséquent, il est important d'examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le traitement de l'asthme.

Les données de pharmacocinétique en dose unique (voir rubrique 5.2) n'ont pas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avec l'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus par rapport à l'inhalateur standard. Par ailleurs, l'exposition systémique du 17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante. Etant donné que l'exposition systémique totale du dipropionate de béclometasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n'est pas attendu de risque accru d'effets systémique avec l'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.

L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisance surrénalienne aigüe. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l'insuffisance surrénalienne aigue sont notamment les suivantes: traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d'intervention programmée.
Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalable par Inuvair, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressenti.

La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps après l'arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d'évoquer le risque d'insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d'intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure.

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

La quantité d'éthanol contenue dans Inuvair est d'environ 7 mg par bouffée; aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pas à conséquence pour le sujet traité.
Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.

Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Interactions pharmacocinétiques
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables; néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue et il est donc conseillé d’être prudent et d’appliquer une surveillance adéquate en cas d’utilisation de ces agents.

Interactions pharmacodynamiques
L'usage des bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d'utilisation impérative de bêta-bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.
A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autres médicaments bêta-adrénergiques.
Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.
En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta2-sympathomimétiques.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.
Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta 2 (voir rubrique 4.4). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie.
Inuvair contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.

Il n'y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d'emploi du gaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l'effet du HFA-134a sur la reproduction et le développement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi d’Inuvair chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3) du fait de l'effet tocolytique des beta2-sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédente l'accouchement.
L'utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et surtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absence d'alternative dont la sécurité est bien établie.
Inuvair ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi d’Inuvair chez la femme qui allaite. Bien qu'il n'y ait pas de données recueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.
Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.
Il ne faut donc envisager l'administration d’Inuvair à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

L'effet d’Inuvair sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines est improbable.

Des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées d’Inuvair par voie inhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez les asthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitales et n'ont pas entraîné d'effets indésirables ni sévères ni graves.
Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta2 adrénergiques: nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les béta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.
L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.
Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

Classe pharmacothérapeutique: Préparations pour les affections respiratoires : Adrénergiques, Produits pour inhalation.
Code ATC: R03AK08.

Mécanismes d'action et effets pharmacodynamiques
Inuvair contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d'action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d'asthme.

Dipropionate de béclométasone
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.

Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.

ASTHME
Efficacité clinique d’Inuvair traitement d’entretien
Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l'association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.
Dans une étude menée pendant 24 semaines, l'effet d’Inuvair sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.

Efficacité clinique d’ Inuvair traitement d’entretien et des symptômes
Dans une étude randomisée, double aveugle sur 48 semaines impliquant 1701 patients asthmatiques, l'efficacité d’Inuvair administré comme traitement d'entretien (1 inhalation deux fois par jour) et traitement de symptômes (jusqu'à un total de 8 inhalations par jour) a été comparée à Inuvair administré comme traitement d'entretien (1 inhalation deux fois par jour) plus salbutamol, en cas de besoin, chez les patients adultes avec un asthme modéré à sévère non-contrôlé. Les résultats ont montré qu’Inuvair, utilisé comme traitement d'entretien et de symptômes, prolonge de manière significative le temps de premier exacerbation sévère (*) par rapport à Inuvair, utilisé comme traitement d’entretien plus salbutamol en cas de besoin (p <0,001 pour ITT et la population PP). La fréquence des exacerbations d'asthme sévère sur 1 an, a été diminué de façon significative dans le groupe d’Inuvair traitement d’entretien et de symptômes par rapport au groupe salbutamol: respectivement 0,1476 vs 0,2239 (réduction statistiquement significative: p <0,001). Les patients d’Inuvair dans le groupe du traitement d’entretien et de symptômes ont obtenu une amélioration cliniquement significative dans le contrôle de l'asthme. Le nombre moyen d'inhalations par jour comme médicament de crise et la proportion de patients qui utilisent un médicament de crise diminue de façon identique dans les deux groupes.

Note *: exacerbations graves étant définis comme la détérioration de l'asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement d'urgence, ou résultant de la nécessité de stéroïdes systémiques pour plus de 3 jours.

Dans une autre étude clinique, une dose unique d’Inuvair 100/6 microgrammes fourni un effet similaire de bronchodilatation rapide et de soulagement rapide des symptômes de dyspnée au salbutamol 200 microgrammes par dose chez les patients asthmatiques, lorsqu’on utilise la métacholine pour induire bronchocostriction.

Population pédiatrique
Dans une étude de 12 semaines menée chez des adolescents asthmatiques, Inuvair  100/6 n’était pas supérieur au dipropionate de béclométasone utilisé en monothérapie, ni en ce qui concerne les paramètres de la fonction pulmonaire (variable principale : modification par rapport aux valeurs initiales dans le DEP (débit expiratoire de pointe) avant la dose du matin), ni les variables d’efficacité secondaires, ni les mesures de résultats cliniques.
Une dose unique de la formulation pédiatrique expérimentale de Inuvair, associant le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol à 50/6 microgrammes par dose, a été administrée avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus à des enfants asthmatiques entre 5 et 11 ans. L’effet bronchodilatateur a été évalué par comparaison avec l’association libre de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotérol. La non‑infériorité de Inuvair 50/6 par rapport à l’association libre a été démontrée pour le VEMS moyen évalué pendant les 12 h qui ont suivi l’administration du matin : la limite inférieure de l’IC à 95 % de la différence moyenne ajustée était de ‑0,047 L, c’est-à-dire supérieure au seuil de non‑infériorité préétabli à ‑0,1 L.

La formulation pédiatrique de Inuvair 50/6 microgrammes par dose administrée avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus à des enfants asthmatiques entre 5 et 11 ans sur une période de 12 semaines de traitement ne s’est pas avérée supérieure au dipropionate de béclométasone en monothérapie et n’a pas montré de non‑infériorité par rapport à l’association libre de dipropionate de béclométasone et de fumarate de formotérol en ce qui concerne les paramètres de la fonction pulmonaire (variable principale : variation du VEMS matinal pré‑dose).

BPCO
Lors de deux études de 48 semaines, les effets sur la fonction respiratoire et le taux des exacerbations (définies comme nécessitant une cure de corticothérapie orale et/ou une cure d’antibiothérapie et/ou une hospitalisation) ont été évalués chez des patients atteints de BPCO sévère (30 % < VEMS% < 50 %). 

Un essai pivot a montré une amélioration significative de la fonction respiratoire (critère principal : VEMS pré-dose) comparativement au formotérol après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustée entre Inuvair et formotérol : 69 ml), ainsi que lors de chaque visite clinique durant la totalité de la période de traitement (48 semaines). Cette étude a démontré que le nombre moyen d’exacerbations par patient/année (taux d’exacerbation, cocritère principal) avait été réduit de façon statistiquement significative par Inuvair comparativement au formotérol (taux moyen ajusté de 0,80 comparativement à 1,12 dans le groupe formotérol, rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement chez un total de 1 199 patients atteints de BPCO sévère. De plus, Inuvair a significativement retardé l’apparition de la première exacerbation sévère comparativement au formotérol. La supériorité d’Inuvair vs formotérol a également été confirmée en termes de taux d’exacerbations dans des sous-groupes de patients prenant ou non du bromure de tiotropium conjointement à leur traitement (environ 50 % dans chaque bras).

L’autre étude pivot, qui était une étude randomisée en trois bras, groupes parallèles chez 718 patients, a confirmé la supériorité de Inuvair comparativement au formotérol en termes de modification du VEMS prédose à la fin du traitement (48 semaines), et a démontré la non-infériorité de Inuvair par rapport à l’association fixe budésonide/ formotérol sur le même paramètre.

Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacun des principes actifs de l'association fixe Inuvair - dipropionate de béclométasone et formotérol - à celle obtenue après l'administration séparée de chacun des principes actifs.

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l'association fixe Inuvair (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l'ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avec l'association fixe, comparativement à la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC; par contre, la vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l'exposition systémique était légèrement plus élevée avec Inuvair que lorsque les produits étaient administrés séparément.

Il n'y a pas retrouvé d'élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Dans une étude conduite chez le volontaire sain avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus, il a été observé une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, par rapport à l'utilisation d'un inhalateur standard. L'exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, réduite de 10 % pour le 17-monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.
Une étude du dépôt pulmonaire menée chez des patients présentant une BPCO stable, des volontaires sains et des patients asthmatiques a démontré qu’en moyenne 33 % de la dose nominale étaient déposés dans les poumons des patients atteints de BPCO comparativement à 34 % chez les sujets sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Les expositions plasmatiques au 17-monopropionate de béclométasone et formotérol ont été comparables entre les trois groupes durant les 24 heures suivant l’inhalation. L’exposition totale au dipropionate de béclométasone a été plus élevée chez les patients atteints de BPCO que chez les patients asthmatiques et les volontaires sains.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique sur l’administration d’une dose unique à des adolescents asthmatiques entre 12 et 17 ans (4 bouffées de 100/6 microgrammes), il n’y a pas eu de bioéquivalence entre Inuvair et une association libre de formulation extrafine de diproprionate de béclométasone et de formotérol, avec ou sans chambre d’inhalation (AeroChamber Plus®).
Les données disponibles indiquent que, sans chambre d’inhalation, les concentrations plasmatiques maximales du composant corticoïde inhalé à partir de Inuvair ont été inférieures à celles de l’association libre (estimation ponctuelle du rapport des moyennes géométriques ajustées pour la C_max du 17‑monopropionate de béclométasone [17‑MPB] : 84,38 % ; IC à 90 % : 70,22‑101,38).
Lorsque Inuvair a été utilisé avec la chambre d’inhalation, la concentration plasmatique maximale du formotérol a été augmentée d’environ 68 % par rapport à l’association libre (estimation ponctuelle du rapport des moyennes géométriques ajustées pour la C_max : 168,41 ; IC à 90 % : 138,2‑205,2). La signification clinique de ces différences dans le cas d’une utilisation chronique n’est pas connue.
L’exposition systémique totale au formotérol (ASC_0‑t) a été équivalente à celle observée avec l’association libre, que la chambre d’inhalation ait été utilisée ou non. Pour le 17‑monopropionate de béclométasone, l’équivalence a été mise en évidence uniquement en l’absence de chambre d’inhalation, tandis que l’IC à 90 % de l’ASC_t‑0 était situé légèrement en dehors de l’intervalle d’équivalence lorsque la chambre d’inhalation a été utilisée (estimation ponctuelle du rapport des moyennes géométriques ajustées : 89,63 % ; IC : 79,93‑100,50).
Lorsque Inuvair a été utilisé sans chambre d’inhalation chez les adolescents, l’exposition systémique totale (ASC_0‑t) s’est montrée inférieure, pour le 17‑monopropionate de béclométasone, ou équivalente, pour le formotérol, à ce qui est observé chez les adultes. En outre, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.
Dans une étude de pharmacocinétique à dose unique, la formulation pédiatrique expérimentale de Inuvair 50/6 microgrammes par dose administrée avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus® ne s’est pas avérée bioéquivalente à une association libre de dipropionate de béclométasone et de formotérol lorsqu’elle a été administrée à des enfants asthmatiques entre 5 et 11 ans. L’ASC_0-t et la concentration plasmatique maximale du composant corticoïde inhalé de Inuvair 50/6 ont été inférieurs à ceux de l’association libre (estimation ponctuelle du rapport des moyennes géométriques ajustées pour l’ASC_0-t du 17‑monopropionate de béclométasone : 81 % ; IC à 90 % : 69,7‑94,8 – pour la C_max : 82 % ; IC à 90 % : 70,1‑94,7). L’exposition systémique totale au formotérol (ASC_0-t) a été équivalente à celle de l’association libre alors que la C_max s’est montrée légèrement inférieure pour Inuvair 50/6 par rapport à l’association libre (estimation ponctuelle du rapport des moyennes géométriques ajustées : 92 % ; IC à 90 % : 78‑108).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.

Elimination
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Populations particulières
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone.
Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale.

Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n'a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

Elimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n'indique une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glycuronide.
En tout, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, mais le formotérol est principalement éliminé par métabolisation hépatique, et un accroissement de l’exposition peut donc être attendu chez les patients présentant une cirrhose du foie sévère.

Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellement traduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. On n'a observé ni augmentation de la toxicité ni survenue de phénomènes inattendus après l'administration de l'association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Il est bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdes provoquent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérin et les effets constatés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise-bas, ce qui s'explique par les effets tocolytiques bien connus des bêta2-sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par Inuvair.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifs de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l'Homme.

Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.

Norflurane (HFA-134a)
Ethanol anhydre
Acide chlorhydrique

Sans objet.

21 mois.

Pour les boîtes contenant un seul flacon pressurisé (120 ou 180 doses):

Avant la délivrance au patient:
A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) pendant 18 mois au maximum.

Après la délivrance aux patients:
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C pendant 3 mois au maximum.

Pour les boîtes contenant deux flacons pressurisés (120 doses):

Avant utilisation :
A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

Après utilisation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C pendant 3 mois maximum.

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche.

La solution pour inhalation est contenue dans un récipient pressurisé en aluminium doté d'une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique (polypropylène) qui comprend un embout buccal et est fourni avec un capuchon protecteur.

Chaque conditionnement contient:
1 récipient pressurisé délivrant 120 doses.
2 récipients pressurisés délivrant 120 doses chacun.
1 récipient pressurisé délivrant 180 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pour les pharmacies:
Inscrire sur la boîte la date de remise au patient.
Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date de remise du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Date de première autorisation : 06 août 2007
Date de renouvellement de l’autorisation : 12/04/2012