Voor het werkingsmechanisme van odevixibat is het nodig dat de enterohepatische circulatie van galzuren en het transport van galzout naar de galkanaaltjes in stand blijft. Aandoeningen, geneesmiddelen of chirurgische procedures die een negatieve invloed hebben op ofwel de gastro-intestinale motiliteit, ofwel de enterohepatische circulatie van galzuren, met inbegrip van het transport van galzouten naar galkanaaltjes, kunnen de werkzaamheid van odevixibat verminderen. Daarom zullen bijvoorbeeld patiënten met PFIC2 bij wie het galzoutexportpomp (BSEP)-eiwit volledig afwezig is of niet functioneert (d.w.z. patiënten met PFIC2, subtype BSEP3) niet reageren op odevixibat.

Er zijn beperkte of geen klinische gegevens beschikbaar voor het gebruik van odevixibat bij andere PFIC-subtypen dan 1 en 2.

Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) (zie rubriek 5.2). Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten periodieke leverfunctietesten worden overwogen.

Diarree is gemeld als vaak voorkomende bijwerking van odevixibat. Diarree kan tot uitdroging leiden. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd om tijdens episoden van diarree voldoende hydratatie te waarborgen (zie rubriek 4.8).

Er werden verhogingen van ALAT en ASAT waargenomen bij patiënten die odevixibat toegediend kregen (zie rubriek 4.8). Leverfunctietesten moeten worden gecontroleerd bij patiënten voorafgaand aan en tijdens de behandeling met odevixibat.

Voor patiënten met verhoogde leverfunctiewaarden moet worden overwogen vaker controles uit te voeren.

Voor alle patiënten wordt aanbevolen om, voordat behandeling met Bylvay wordt ingesteld, de spiegels van in vet oplosbare vitaminen (vitamine A, D, E) en de internationaal genormaliseerde ratio (INR) te beoordelen en volgens de standaard klinische praktijk te controleren.

Behandeling met odevixibat kan van invloed zijn op de opname van in vet oplosbare geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Transporteiwitgemedieerde interacties

Odevixibat is een substraat voor het effluxtransporteiwit P-glycoproteïne (P-gp). Bij volwassen, gezonde proefpersonen verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke P-gp-remmer itraconazol de plasmablootstelling van één enkele dosis odevixibat 7200 μg met ongeveer 50-60%. Deze verhoging wordt klinisch niet relevant geacht. Er werden in vitro geen andere mogelijk relevante transporteiwitgemedieerde interacties vastgesteld (zie rubriek 5.2).

Cytochroom P450-gemedieerde interacties

In vitro induceerde odevixibat geen CYP-enzymen (zie rubriek 5.2).

In in vitro-onderzoeken werd aangetoond dat odevixibat CYP3A4/5 remde (zie rubriek 5.2).

Bij volwassen, gezonde proefpersonen verlaagde het gelijktijdig gebruik van odevixibat het oppervlak onder de curve (AUC) van midazolam oraal (een CYP3A4-substraat) met 30% en de blootstelling aan 1-OH-midazolam met minder dan 20%, wat klinisch niet relevant wordt geacht.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar interacties met UDCA en rifampicine.

In een onderzoek naar interacties met een lipofiel oraal combinatieanticonceptivum dat ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) en levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) bevat, uitgevoerd bij gezonde volwassen vrouwen, had het gelijktijdig gebruik van odevixibat geen invloed op de AUC van LVN en nam de AUC van EE af met 17%, wat niet wordt beschouwd als klinisch relevant. Onderzoeken naar interacties met andere lipofiele geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd. Daarom kan een effect op de absorptie van andere in vet oplosbare geneesmiddelen niet worden uitgesloten.

In klinische onderzoeken werden bij sommige patiënten die odevixibat kregen verlaagde spiegels van in vet oplosbare vitaminen waargenomen. De spiegels van in vet oplosbare vitaminen moeten worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij pediatrische patiënten. Er worden geen verschillen verwacht tussen volwassen en pediatrische patiënten.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken wanneer ze worden behandeld met Bylvay.

Zwangerschap

Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van odevixibat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Bylvay wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of odevixibat of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van odevixibat in dierlijke melk (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Bylvay moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de vruchtbaarheid bij de mens. Dieronderzoeken wijzen niet op directe of indirecte effecten op de vruchtbaarheid of voortplanting (zie rubriek 5.3).

Bylvay heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Een overdosis kan leiden tot symptomen die het gevolg zijn van een versterking van de bekende farmacodynamische effecten van het geneesmiddel, voornamelijk diarree en gastro-intestinale effecten.

De maximale dosis die in klinische onderzoeken werd toegediend aan gezonde proefpersonen was odevixibat 10000 μg als enkelvoudige dosis, zonder dat dit nadelige gevolgen had.

Bij overdosering moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten de nodige ondersteunende maatregelen worden genomen.

Farmacotherapeutische categorie: Gal- en levertherapeutica, overige galtherapeutica, ATC-code: A05AX05

Werkingsmechanisme

Odevixibat is een reversibele, krachtige, selectieve remmer van het ileaal galzuurtransporteiwit (IBAT).

Farmacodynamische effecten

Odevixibat werkt lokaal in het distale ileum om de heropname van galzuren te verlagen en de klaring van galzuren te verhogen via het colon, waardoor de serumconcentratie van galzuren daalt. De mate waarin de galzuren in serum afnemen, correleert niet met de systemische farmacokinetiek.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van Bylvay bij patiënten met PFIC werd in twee fase 3-onderzoeken beoordeeld. Onderzoek 1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een looptijd van 24 weken dat werd uitgevoerd onder 62 patiënten met een bevestigde diagnose van PFIC type 1 of type 2. De patiënten werden in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar placebo of 40 of 120 μg/kg/dag odevixibat en gestratificeerd op basis van PFIC-type (1 of 2) en leeftijd (6 maanden tot 5 jaar, 6 tot 12 jaar, en 13 tot ≤ 18 jaar). Patiënten met pathologische variaties van het ABCB11-gen die voorspellend zijn voor de volledige afwezigheid van het BSEP-eiwit en patiënten met een ALAT > 10 × ULN of bilirubine > 10 × ULN werden uitgesloten. Bij 13% van de patiënten was eerder een biliaire diversie aangelegd. Patiënten die onderzoek 1 voltooiden, kwamen in aanmerking voor deelname aan onderzoek 2, een open-label uitbreidingsonderzoek met een looptijd van 72 weken. Het primaire eindpunt in onderzoek 1 was het percentage patiënten bij wie de nuchtere serumgalzuurspiegels minimaal 70% waren gedaald of die in week 24 een niveau van ≤ 70 µmol/l bereikten.

Een secundair eindpunt was het percentage positieve beoordelingen van pruritus op patiëntniveau tijdens de 24 weken durende behandelperiode op basis van een instrument voor door een waarnemer gemelde resultaten (Observer-Reported Outcome, ObsRO). Een positieve beoordeling van pruritus was een score van ≤ 1 of een verbetering van minimaal 1 punt ten opzichte van baseline. Pruritusbeoordelingen werden ‘s ochtends en ‘s avonds uitgevoerd aan de hand van een 5-puntsschaal (0-4). Andere secundaire eindpunten waren onder meer wijzigingen in groei, slaapparameters (volgens ObsRO) en ALAT vanaf baseline tot het eind van de behandeling.

De mediane leeftijd (bereik) van de patiënten in onderzoek 1 was 3,2 (0,5 tot 15,9) jaar; 50% was mannelijk en 84% was wit. 27% van de patiënten had PFIC type 1 en 73% had PFIC type 2. Bij baseline werd 81% van de patiënten behandeld met UDCA, 66% met rifampicine en 89% met UDCA en/of rifampicine. De leverfunctiestoornis bij baseline volgens de Child-Pugh-classificatie was bij 66% van de patiënten licht en bij 34% van de patiënten matig. De gemiddelde (SD) eGFR bij baseline was 164 (30,6) ml/min/1,73 m². De gemiddelde (SD) ALAT, ASAT en bilirubinespiegels bij baseline waren respectievelijk 99 (116,8) E/l, 101 (69,8) E/l, en 3,2 (3,57) mg/dl. De gemiddelde (SD) pruritusscore (bereik: 0-4) en serumgalzuurspiegels bij baseline waren vergelijkbaar bij patiënten die met odevixibat werden behandeld (respectievelijk 2,9 [0,089] en 252,1 [103,0] µmol/l), en patiënten die met placebo werden behandeld (respectievelijk 3,0 [0,143] en 247,5 [101,1] µmol/l).

Tabel 4 toont de resultaten van de vergelijking van de belangrijkste werkzaamheidsuitkomsten in onderzoek 1 tussen odevixibat en placebo. Deze gegevens worden voor de behandelperiode van 24 weken grafisch weergegeven in figuur 1 (galzuren in serum) en figuur 2 (krabscores).

Tabel 4:  Vergelijking van belangrijke werkzaamheidsuitkomsten voor odevixibat vs. placebo voor de behandelperiode van 24 weken bij patiënten met PFIC in onderzoek 1

^a Gebaseerd op de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd op basis van PFIC-type. P-waarden voor de dosisgroepen zijn gecorrigeerd voor multipliciteit.
^b Gebaseerd op kleinstekwadratengemiddelden van een analyse van het covariantiemodel met dag- en nachtscores voor pruritus bij baseline als covariaten en behandelingsgroep en stratificatiefactoren (PFIC-type en leeftijdscategorie) als vaste effecten.

Figuur 1:  Gemiddelde (±SE) verandering vanaf baseline in serumgalzuurconcentratie (µmol/l) in de loop van de tijd

Figuur 2:  Gemiddelde (±SE) verandering vanaf baseline in beoordeling van de ernst van pruritus (krabben) in de loop van de tijd

In overeenstemming met de resultaten ten aanzien van de vermindering van pruritus (krabben), verminderde odevixibat het percentage dagen dat de patiënt geruststelling nodig had, en patiënten hadden minder vaak hulp nodig bij het in slaap vallen en op minder dagen behoefte om bij een verzorger te slapen. Behandeling met odevixibat leidde ook tot verbeteringen ten opzichte van baseline in de uitslagen van leverfunctietesten (tabel 5). Het effect van odevixibat op groeiparameters in de loop van 24 weken wordt eveneens weergegeven.

Tabel 5: Vergelijking van werkzaamheidsuitkomsten voor groei en biochemische leverparameters voor odevixibat vs. placebo voor de behandelperiode van 24 weken bij patiënten met PFIC in onderzoek 1

^a Gebaseerd op kleinstekwadratengemiddelden van een gemengd model met herhaalde metingen (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) met de baselinewaarde als covariaat en de behandelingsgroep, het bezoek, de interactie behandeling volgens bezoek, de interactie behandeling volgens baseline en stratificatiefactoren (PFIC-type en leeftijdscategorie) als vaste effecten.

Onderzoek 2 is een tussentijdse gegevensafkapping van een lopend open-label uitbreidingsonderzoek met een looptijd van 72 weken onder PFIC-patiënten die worden behandeld met Bylvay 120 μg/kg/dag. De 79 patiënten (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] of PFIC6 [1%]), die maximaal 48 weken werden behandeld met 120 μg/kg/dag, ondervonden een blijvende verlaging van serumgalzouten en verbetering van de pruritusscore, ALAT, ASAT en totaalbilirubine. Van de 79 patiënten werden er 45 beoordeeld in of na week 48 van de behandeling met odevixibat, waarvan 13, 30, 1 en 1 patiënt(en) met respectievelijk PFIC1, PFIC2, PFIC3 en PFIC6. Respectievelijk 9, 21, 4, en 0 patiënten hadden de 48 weken nog niet bereikt en werden op het moment van de gegevensafkapping nog behandeld. In totaal waren 7 patiënten met PFIC2 gestopt vóór week 48 van de behandeling met odevixibat. Verbeteringen in de Z-scores voor lengte en gewicht wijzen op een verhoogde groeisnelheid en de mogelijkheid dat kinderen in de groei hun groeiachterstand inhalen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Bylvay in de subgroep van pediatrische patiënten van minder dan 6 maanden oud (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Uitzonderlijke voorwaarden

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder ‘uitzonderlijke voorwaarden’. Dit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en deze SPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het referentiemiddel.

Absorptie

Odevixibat wordt minimaal geabsorbeerd na orale toediening. Er zijn geen gegevens over de absolute biologische beschikbaarheid bij mensen en de geschatte relatieve biologische beschikbaarheid is < 1%. De piekplasmaconcentratie (C_max) van odevixibat wordt binnen 1 tot 5 uur bereikt. De gesimuleerde C_max-waarden bij een populatie van pediatrische PFIC-patiënten voor de doses van 40 en 120 μg/kg/dag waren respectievelijk 0,211 ng/ml en 0,623 ng/ml, en de AUC-waarden waren respectievelijk 2,26 ng × u/ml en 5,99 ng × u/ml. Odevixibat vertoont minimale accumulatie na een eenmaaldaagse dosis.

Effect van voedsel
De systemische blootstelling aan odevixibat heeft geen voorspellende waarde voor de werkzaamheid. Dosisaanpassingen met het oog op effecten van voedsel worden daarom niet nodig geacht. Gelijktijdige toediening van een maaltijd met een hoog vetgehalte (800-1000 calorieën, waarbij ongeveer 50% van de totale calorische inhoud van de maaltijd afkomstig was van vet) resulteerde in dalingen van ongeveer 72% en 62% in respectievelijk de C_max en de AUC_0-24, vergeleken met toediening op nuchtere maag. Wanneer odevixibat over appelmoes werd gestrooid, werden dalingen van ongeveer 39% en 36% in respectievelijk de C_max en de AUC_0-24 waargenomen, vergeleken met toediening op nuchtere maag. Aangezien er geen verband is tussen de farmacokinetiek en de farmacodynamiek, en de inhoud van de odevixibat-capsule voor jongere kinderen over voedsel gestrooid moet worden, kan odevixibat worden toegediend met voedsel.

Distributie

Meer dan 99% van odevixibat wordt gebonden aan humane plasmaproteïnen. Het gemiddelde voor lichaamsgewicht gecorrigeerde schijnbare distributievolume (V/F) bij pediatrische patiënten voor de doseringsschema’s van 40 en 120 μg/kg/dag is respectievelijk 40,3 en 43,7 l/kg.

Biotransformatie

Odevixibat wordt bij de mens minimaal gemetaboliseerd.

Eliminatie

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 3000 μg radioactief gelabeld odevixibat bij gezonde volwassenen werd gemiddeld 82,9% van de toegediende dosis teruggevonden in de feces, terwijl in de urine minder dan 0,002% werd teruggevonden. Vastgesteld werd dat ongewijzigde odevixibat meer dan 97% van de fecale radioactiviteit vertegenwoordigde.

De gemiddelde voor lichaamsgewicht genormaliseerde schijnbare totale klaring (CL/F) bij pediatrische patiënten voor de doseringsschema’s van 40 en 120 μg/kg/dag is respectievelijk 26,4 en 23,0 l/kg/u, en de gemiddelde halfwaardetijd is ongeveer 2,5 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De C_max en de AUC_0-t stijgen dosisproportioneel bij hogere doses. Als gevolg van de grote interindividuele variabiliteit (ongeveer 40%) is het echter niet mogelijk de dosisproportionaliteit nauwkeurig te berekenen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Overeenkomstig het mechanisme en de plaats van de werking van odevixibat in het spijsverteringskanaal is geen relatie tussen systemische blootstelling en klinische effecten waargenomen. Ook kon geen relatie tussen dosis en respons worden vastgesteld voor het onderzochte dosisbereik 10-200 μg/kg/dag en de farmacodynamische parameters C4 en FGF19.

Bijzondere populaties

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van odevixibat waargenomen op basis van leeftijd, geslacht of ras.

Leverfunctiestoornis
De meerderheid van de patiënten met PFIC presenteerde zich met enige mate van leverfunctiestoornis als gevolg van de ziekte. Het levermetabolisme van odevixibat draagt niet in belangrijke mate bij aan de eliminatie van odevixibat. Uit analyse van de gegevens van een placebogecontroleerd onderzoek onder patiënten met PFIC-typen 1 en 2 bleek geen klinisch relevant effect van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) op de farmacokinetiek van odevixibat. Hoewel de voor lichaamsgewicht gecorrigeerde CL/F-waarden lager en de voor lichaamsgewicht gecorrigeerde V/F-waarden hoger waren bij pediatrische patiënten met PFIC met Child-Pugh B in vergelijking met gezonde proefpersonen, was het veiligheidsprofiel tussen de patiëntgroepen vergelijkbaar. Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C).

Nierfunctiestoornis
Er zijn geen klinische gegevens voor patiënten met een nierfunctiestoornis, maar gezien de lage systemische blootstelling en het feit dat odevixibat niet wordt uitgescheiden in urine, is het effect van een nierfunctiestoornis naar verwachting klein.

In vitro-onderzoeken

In in vitro-onderzoeken remde odevixibat CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 of 2D6 niet in klinisch relevante concentraties. Wel bleek het CYP3A4/5 te remmen.

Odevixibat is geen remmer van de transporteiwitten P-gp, borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), organisch aniontransporteiwit (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organisch kationtransporteiwit (OCT2) en multigeneesmiddelresistentie-eiwit (MATE1 of MATE2-K).

Odevixibat is geen BCRP-substraat.

Er zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken. Echter bij dieren zijn bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus wel bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Bij zwangere witte konijnen van het ras Nieuw-Zeelander werd vroeggeboorte/spontane abortus waargenomen bij twee konijnen die odevixibat kregen tijdens de foetale organogenese bij een blootstelling van ≥ 2,3 maal de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op de totale plasma-AUC_0-24 van odevixibat). Afgenomen lichaamsgewicht en voedselinname van het moederdier werden waargenomen in alle dosisgroepen (van tijdelijke aard bij een blootstelling van 1,1 maal de verwachte blootstelling).

Vanaf de blootstelling van 1,1 maal de klinische blootstelling bij de mens (gebaseerd op de totale plasma-AUC_0-24 van odevixibat) werden bij 7 foetussen (1,3% van alle foetussen van aan odevixibat blootgestelde voedsters) in alle dosisgroepen cardiovasculaire defecten vastgesteld (d.w.z. ventriculair divertikel, klein ventrikel en verwijde aortaboog). Dergelijke malformaties werden niet waargenomen wanneer odevixibat werd toegediend aan zwangere ratten. Vanwege de bevindingen bij konijnen kan niet worden uitgesloten dat odevixibat een effect heeft op de cardiovasculaire ontwikkeling.

Odevixibat had geen effect op de voortplanting, vruchtbaarheid, embryo-foetale ontwikkeling of prenatale/postnatale ontwikkeling in onderzoeken bij ratten bij een blootstelling van 133 maal de verwachte klinische blootstelling (gebaseerd op de totale plasma-AUC_0-24 van odevixibat), met inbegrip van jonge dieren (blootstelling 63 maal de verwachte blootstelling bij de mens).

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van odevixibat in dierlijke melk.
De aanwezigheid van odevixibat in de moedermelk is niet gemeten bij dieronderzoeken. Blootstelling werd aangetoond bij de rittens van zogende moederdieren in het onderzoek bij ratten naar pre- en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (3,2-52,1% van de plasmaconcentratie van odevixibat van de zogende moederdieren). Het is daarom mogelijk dat odevixibat aanwezig is in de moedermelk.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Inhoud van de capsule

Microkristallijne cellulose
Hypromellose Ph.Eur

Omhulsel van de capsule

Bylvay 200 microgram en 600 microgram harde capsules
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)

Bylvay 400 microgram en 1200 microgram harde capsules
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Schellak Ph.Eur
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

3 jaar

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Bewaren beneden 25 °C.

Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een knoeibestendige, kindveilige polypropyleen sluiting.
Verpakkingsgrootte: 30 harde capsules

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2021