Wegens het risico op potentiële overdosering, overdreven spierzwakte, diffusie van het toxine weg van de plaats van toediening en de vorming van neutraliserende antistoffen, mogen de aanbevolen doseringen en frequenties van toediening van BOTOX niet worden overschreden. Initiële dosering bij niet eerder behandelde patiënten dient te beginnen met de laagste aanbevolen dosis voor de specifieke indicatie.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Voorschrijvers en patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat bijwerkingen kunnen optreden ondanks het feit dat eerdere injecties goed werden verdragen. Voorzichtigheid is daarom steeds geboden tijdens elke toediening.

Er werden bijwerkingen gemeld door diffusie van het toxine weg van de plaats van toediening (zie rubriek 4.8), soms met fatale afloop. Soms ging dit gepaard met dysfagie, pneumonie en/of significante zwakte. Deze symptomen komen overeen met het werkingsmechanisme van botulinum toxine en werden uren tot weken na injectie gerapporteerd. Het risico op symptomen is waarschijnlijk het grootst bij patiënten met onderliggende ziektes of met bijkomende aandoeningen die hen vatbaar maken voor deze symptomen; met inbegrip van kinderen en volwassenen behandeld voor spasticiteit en behandeld met hoge doses.

Patiënten die worden behandeld met therapeutische doses, kunnen eveneens een verergerde spierzwakte ervaren.

Er moet rekening gehouden worden met de risico-baten implicaties en het risico voor elke individuele patiënt alvorens met de behandeling met BOTOX te starten.

Dysfagie werd ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de cervicale musculatuur (zie rubriek 4.4 'Cervicale dystonie').

BOTOX mag alleen met de grootste voorzichtigheid en onder strikte supervisie worden gebruikt bij patiënten met subklinische of klinische bewijzen van een gestoorde neuromusculaire overdracht, bv. myasthenia gravis of het syndroom van Lambert-Eaton, patiënten met perifere motorische neuropathieën (bv. amyotrofische lateraalsclerose of motorische neuropathie) en bij patiënten met een onderliggende neurologische aandoening. Deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor middelen zoals BOTOX, zelfs bij toediening van standaarddoseringen, welke kan uitmonden in extreme spierzwakte en een verhoogd risico op klinisch significante systemische effecten zoals ernstige dysfagie en ademhalingsproblemen. Het botulinumtoxine  dient bij deze patiënten te worden gebruikt onder toezicht van een specialist en mag enkel worden gebruikt als de voordelen van behandeling opwegen tegen het risico. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van dysfagie en aspiratie.

Patiënten of zorgverleners moeten onmiddellijk een arts raadplegen  als er slik-, spraak of ademhalingsproblemen optreden.

Zoals bij elke behandeling die voormalig sedentaire patiënten in staat stelt hun activiteiten te hervatten, dient de sedentaire patiënt zijn/haar activiteiten slechts geleidelijk te hervatten.

Voor de toediening van BOTOX dient men een inzicht te hebben in de relevante anatomie en eventuele afwijkingen van de anatomie door eerdere chirurgische ingrepen, en injectie in kwetsbare anatomische structuren dient te worden vermeden.

Pneumothorax geassocieerd met injectieprocedure is gemeld na de toediening van BOTOX nabij de borstkas. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het injecteren in de nabijheid van de longen, in het bijzonder de toppen en andere kwetsbare anatomische structuren.

Ernstige bijwerkingen waaronder fatale afloop zijn gemeld bij patiënten die off-label injecties van BOTOX kregen rechtstreeks toegediend in speekselklieren, het oro-linguaal-faryngeaal gebied, de slokdarm en de maag. Sommige patiënten hadden reeds bestaande dysfagie of aanzienlijk krachtverlies.

Ernstige en/of directe overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, serumziekte, urticaria, weke delen oedeem en dyspnee werden, zelden gerapporteerd. Sommige van deze reacties werden gerapporteerd na het gebruik van alleen BOTOX of na het gebruik van BOTOX in combinatie met andere producten die geassocieerd worden met soortgelijke reacties. Als een dergelijke reactie optreedt mag men geen BOTOX meer toedienen en dient men meteen een geschikte medische behandeling te starten, zoals adrenaline. Eén geval van anafylaxie werd gemeld waarbij de patiënt is overleden nadat hij werd  ingespoten met BOTOX die niet correct werd verdund met 5 ml van 1% lidocaïne.

Zoals bij elke injectie kan de injectie letsels teweegbrengen. Een injectie kan leiden tot plaatselijke infectie, pijn, inflammatie, paresthesie, hypesthesie, gevoeligheid, zwelling, erytheem en of bloeding/blauwe plekken. Naald-gerelateerde pijn en/of angst kunnen leiden tot vasovagale reacties, bv. syncope, hypotensie, enz.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van BOTOX bij ontsteking op de beoogde injectieplaats(en) of bij uitgesproken zwakte of atrofie van de doelspier. Voorzichtigheid is tevens geboden bij toediening van BOTOX aan patiënten met perifere motorische neuropathieën (bv. amyotrofische lateraalsclerose of motorische neuropathie).

Er zijn ook meldingen van bijwerkingen na de toediening van BOTOX met betrekking tot het cardiovasculair systeem, met inbegrip van artimie en myocardinfarct, sommige met fatale afloop. Sommige van deze patiënten vertoonden risicofactoren zoals een cardiovasculaire ziekte.

Nieuwe of terugkerende convulsies zijn gemeld, in het bijzonder bij volwassen en pediatrische patiënten die voorbeschikt zijn voor deze gebeurtenissen. Het exacte verband tussen deze gebeurtenissen en de botulinumtoxine-injectie is niet vastgesteld. De meldingen bij kinderen betroffen voornamelijk meldingen van patiënten met hersenverlamming die behandeld werden voor spasticiteit.

De vorming van neutraliserende antistoffen tegen botulinumtoxine type A kan de doeltreffendheid van een behandeling met BOTOX verminderen door inactivatie van de biologische activiteit van de toxine. Resultaten van sommige studies geven aan dat frequentere injecties van BOTOX of injecties van hogere doseringen de incidentie van antistofvorming kunnen verhogen. Indien nodig kan het risico op antistofvorming tot een minimum worden beperkt door de laagste doeltreffende dosis te injecteren en het langste, klinisch geïndiceerde interval tussen injecties te respecteren.

Klinische schommelingen bij herhaald gebruik van BOTOX (zoals met alle botulinumtoxines) kunnen zich voordoen ten gevolge van verschillende  reconstitutieprocedures van de injectieflacon, toedieningsintervallen, de geïnjecteerde spieren en lichte verschillen in sterkte ten gevolge van de gebruikte biologische testmethode.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen  te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX in andere indicaties dan deze beschreven voor de pediatrische patiënten in rubriek 4.1 werden niet vastgesteld. Nadat het geneesmiddel op de markt verscheen, zijn er zeer zeldzame meldingen geweest van toxineverspreiding naar andere plaatsen in het lichaam, bij pediatrische patiënten met co-morbiditeit, vooral bij hersenverlamming. Over het algemeen was de gebruikte dosis in deze gevallen hoger dan de aanbevolen dosis (zie rubriek 4.8).

Er waren zeldzame, spontane meldingen van mortaliteit, soms in combinatie met aspiratiepneumonie, bij kinderen met ernstige hersenverlamming, na behandeling met botulinumtoxine, inclusief na gebruik off-label (bv. gebied van de nek). Uiterste voorzichtigheid is geboden bij behandeling van pediatrische patiënten met significante neurologische debiliteit, dysfagie of een recent antecedent van aspiratiepneumonie of longziekte.

Patiënten met een slechte onderliggende gezondheidstoestand mogen alleen worden behandeld als de voordelen van de behandeling voor de individuele patiënt opwegen tegen het risico.

NEUROLOGISCHE AANDOENINGEN

Focale spasticiteit van de enkel en voet bij kinderen met hersenverlamming en focale spasticiteit van de enkel, de voet, de pols en de hand bij volwassen patiënten na een CVA
BOTOX is een behandeling voor focale spasticiteit die enkel werd onderzocht in combinatie met de gebruikelijke standaardbehandeling, en dient niet om die behandelingen te vervangen. BOTOX zal de bewegingsamplitude van een gewricht dat aangetast is door een gefixeerde contractuur, allicht niet verbeteren.

BOTOX mag niet gebruikt worden in de behandeling van focale spasticiteit van de bovenste ledematen (hand en pols) en onderste ledematen (enkel en voet) bij volwassen patiënten na een CVA indien spiertonusvermindering naar verwachting niet zal leiden tot verbeterd functioneren (bijv. verbetering bij stappen), of verbeterde symptomen (bijv. vermindering van pijn), of het vergemakkelijken van de zorg. Wat spasticiteit van de onderste ledematen betreft, kan de verbetering in actieve functie beperkt zijn indien de behandeling met BOTOX later dan 2 jaar na het CVA gestart wordt of bij patiënten met minder ernstige spasticiteit van de enkel (Modified Ashworth Scale (MAS) <3).

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van volwassenen met spasticiteit na een CVA die risico lopen te vallen.

• BOTOX moet met voorzichtigheid gebruikt worden voor de behandeling van focale spasticiteit van de bovenste ledematen (pols en hand) en onderste ledematen (enkel en voet) bij volwassen patiënten na een CVA met belangrijke comorbiditeit. Behandeling mag alleen aangevat worden indien het voordeel van de behandeling geacht wordt op te wegen tegen het mogelijke risico.
• BOTOX mag alleen gebruikt worden voor de behandeling van spasticiteit van de bovenste en/of onderste ledematen na CVA, volgend op evaluatie door gezondheidszorgverleners met ervaring in het beheer van de revalidatie van patiënten na een CVA.

Nadat het geneesmiddel op de markt verscheen, zijn er meldingen geweest van overlijden (soms geassocieerd met aspiratiepneumonie) en van mogelijke toxineverspreiding naar andere plaatsen in het lichaam, bij kinderen met co-morbiditeiten, voornamelijk bij hersenverlamming, na behandeling met botulinumtoxine. Zie waarschuwingen onder rubriek 4.4, ‘Pediatrische patiënten’.

Blefarospasme
Minder oogknipperen na injectie van botulinumtoxine in de m. Orbicularis kan leiden tot blootstelling van het hoornvlies, aanhoudend epitheeldefect, en ulceratie van de cornea, vooral bij patiënten met stoornissen van zenuw VII. In geval van een voorgeschiedenis van oogoperatie moet de gevoeligheid van de cornea zorgvuldig worden getest, injectie in het onderste ooglid dient te worden vermeden om een ectropion te voorkomen, en een eventueel epitheeldefect moet energiek worden behandeld. Mogelijke therapeutische maatregelen zijn beschermende druppels, zalf, therapeutische zachte contactlenzen of sluiting van het oog met een pleister of andere middelen.

In de weke weefsels van het ooglid kan zich gemakkelijk een ecchymose vormen. Dat kan worden tegengaan door onmiddellijk na de injectie voorzichtig op de plaats van injectie te drukken.

Gezien de anticholinerge werking van botulinumtoxine is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten die kans lopen op een geslotenhoekglaucoom, waaronder patiënten met anatomisch nauwe hoeken.

Cervicale dystonie
Patiënten met cervicale dystonie moeten worden ingelicht over de mogelijkheid van dysfagie die zeer licht maar ook ernstig kan zijn. De dysfagie kan twee tot drie weken na de injectie aanhouden, maar er zijn ook gevallen bekend waarbij de dysfagie tot 5 maanden na de injectie heeft geduurd. Mogelijke gevolgen van dysfagie zijn aspiratie, dyspnee en soms de noodzaak tot sondevoeding. In zeldzame gevallen is dysfagie gevolgd door aspiratiepneumonie en overlijden gerapporteerd.

Het optreden van dysfagie kan worden tegengegaan door niet meer dan 100 eenheden te injecteren in de m. Sternocleidomastoideus. Patiënten met een kleinere nekspiermassa of patiënten die bilaterale injecties in de m. Sternocleidomastoideus krijgen, lopen een hoger risico van dysfagie. Dysfagie is toe te schrijven aan diffusie van het toxine naar de slokdarmspieren. Injecties in de m. Levator scapulae kunnen het risico van bovenste luchtweginfectie en dysfagie verhogen.

Dysfagie kan leiden tot een verminderde voedsel- en vochtinname met daardoor vermagering en uitdroging. Patiënten met subklinische dysfagie lopen meer kans op ernstige dysfagie na injectie van BOTOX.

Chronische migraine
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij de profylaxe van hoofdpijn bij patiënten met episodische migraine (hoofdpijn op < 15 dagen per maand) of chronische spanningshoofdpijn. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij patiënten met hoofdpijn door overmatig geneesmiddelengebruik (secundaire hoofdpijn), is niet onderzocht.

BLAASSTOORNISSEN

Een cystoscopie dient met de vereiste medische zorgvuldigheid te worden uitgevoerd.

Bij patiënten zonder katheterisering, dient het residuvolume na mictie te worden bepaald binnen 2 weken na de behandeling en periodiek tot 12 weken na de behandeling, indien medisch noodzakelijk. Patiënten moeten weten dat ze contact met hun arts dienen op te nemen bij mictieproblemen omdat katheterisatie nodig zou kunnen zijn.

Overactieve blaas
Mannen met een overactieve blaas en tekenen of symptomen van urinewegobstructie mogen niet worden behandeld met BOTOX.

Urine-incontinentie door neurogene detrusoroveractiviteit
Met de procedure samenhangende autonome dysreflexie kan optreden, waarbij onmiddellijk medisch handelen vereist kan zijn.

HUID- EN HUIDGERELATEERDE AANDOENINGEN

Primaire hyperhidrosis van de oksels
Een anamnese, een lichamelijk onderzoek en, waar nodig, specifieke aanvullende onderzoeken, dienen te worden uitgevoerd om mogelijke oorzaken van secundaire hyperhidrosis uit te sluiten (bv. Hyperthyroïdie, feochromocytoom). Zo wordt vermeden dat een symptomatische behandeling voor hyperhidrosis wordt gegeven zonder diagnose en/of behandeling van de onderliggende ziekte.

Theoretisch kan het effect van botulinumtoxine worden versterkt door aminoglycoside antibiotica of spectinomycine of andere geneesmiddelen die de neuromusculaire transmissie beïnvloeden (bv. Neuromusculaire blokkers).

Het effect van toediening van verschillende botulinum neurotoxine serotypes tezelfdertijd of op enkele maanden van elkaar is niet bekend. Overdreven neuromusculaire zwakte kan worden verergerd door toediening van een ander botulinumtoxine voordat een voormalig toegediend botulinumtoxine uitgewerkt is.

Er werden geen interactiestudies uitgevoerd. Er werden geen klinisch significante interacties gemeld.

Pediatrische patiënten
Er werden geen interactiestudies uitgevoerd bij kinderen.

Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van botulinumtoxine type A bij zwangere vrouwen. Dierstudies wijzen op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het eventuele risico bij de mens is niet bekend. BOTOX mag tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden enkel worden gebruikt als die behandeling duidelijk noodzakelijk is.

Borstvoeding
Het is niet bekend of BOTOX in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het gebruik van BOTOX tijdens de periode van borstvoeding kan niet worden aanbevolen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen adequate gegevens over de effecten op de vruchtbaarheid bij gebruik van botulinumtoxine type A bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Studies bij mannetjes- en vrouwtjesratten hebben vermindering van vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. BOTOX kan echter asthenie, spierzwakte, duizeligheid en gezichtsstoornissen veroorzaken, wat de rijvaardigheid en het gebruik van machines zou kunnen beïnvloeden.

Overdosering is met BOTOX een relatief begrip. Het is afhankelijk van de dosis, de injectieplaats en de eigenschappen van het onderliggende weefsel. Er werden geen gevallen van systemische toxiciteit gerapporteerd na accidentele injectie van BOTOX. Overmatige doses kunnen leiden tot lokale, of op afstand, gegeneraliseerde en diepe neuromusculaire verlamming.

Er werden geen gevallen van ingestie van BOTOX gerapporteerd.

Tekenen en symptomen van overdosering verschijnen niet onmiddellijk na de injectie. In geval van een accidentele injectie of ingestie of vermoeden van overdosis moet de patiënt gedurende enkele weken medisch worden geobserveerd op progressieve tekenen en symptomen van spierzwakte, lokaal of op afstand van de plaats van injectie die ptose, diplopie, dysfagie, dysarthrie, algemene zwakte of ademhalingsproblemen kunnen omvatten. Deze patiënten kunnen verdere medische evaluatie en onmiddellijke, aangepaste medische behandeling nodig hebben, waarbij opname in een ziekenhuis noodzakelijk kan zijn.

Als de spieren van de keel en de slokdarm aangetast zijn, kan aspiratie optreden, wat kan leiden tot een slikpneumonie. Als de ademhalingsspieren verlamd of erg verzwakt zijn, zijn intubatie en kunstmatige beademing vereist tot de patiënt herstelt en kunnen een tracheostoma en langdurige beademing naast andere algemene ondersteunende zorgen nodig zijn.

Farmacotherapeutische categorie: andere spierrelaxantia, perifeer werkende stoffen.
ATC-code: M03A X01.

Werkingsmechanisme
Botulinumtoxine type A blokkeert de perifere acetylcholine vrijgifte aan de presynaptische cholinerge zenuwuiteinden door het splitsen van SNAP-25, een eiwit dat verantwoordelijk is voor het succesvol opslaan en vrijmaken van acetylcholine uit blaasjes in de zenuwuiteinden.

Farmacodynamische effecten
Na injectie bindt het toxine eerst snel met een hoge affiniteit aan specifieke receptoren op het celoppervlak. Dan wordt het toxine door de plasmamembraan opgenomen via door receptor gemedieerde endocytose. Tot slot wordt het toxine afgegeven in de cytosol. Dat laatste gaat gepaard met een progressieve remming van de vrijgifte van acetylcholine. De klinische tekenen komen tot uiting binnen 2-3 dagen en het effect is maximaal 5-6 weken na injectie. Uit de klinische bewijzen blijkt dat BOTOX de drempelwaarden voor pijn en neurogene ontsteking vermindert en de drempelwaarden voor cutane pijn als gevolg van hitte verhoogt in een model met sensitisatie van de trigeminus met capsaïcine. 

Herstel na intramusculaire injectie vindt normaal plaats binnen 12 weken na injectie, wanneer zenuwuiteinden groeien en weer aansluiten aan de eindplaten. Na intradermale injectie, waar de eccriene zweetklieren het doel zijn, hield het effect gemiddeld 7,5 maanden aan na de eerste injectie bij patiënten die werden behandeld met 50 eenheden per oksel. Bij 27,5% van de patiënten hield het effect echter een jaar of langer aan. Het herstel van de sympathische zenuwuiteinden die de zweetklieren bezenuwen na intradermale injectie van BOTOX werd niet onderzocht.

Na de detrusorinjecties beïnvloedt BOTOX de efferente detrusoractiviteits-paden middels remming van de acetylcholine-afgifte. BOTOX kan daarnaast zorgen voor remming van afferente neurotransmitters en sensorische paden.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

NEUROLOGISCHE AANDOENINGEN

Focale spasticiteit van het bovenste lidmaat bij pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van BOTOX voor de behandeling van spasticiteit van de bovenste ledematen bij pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, multi-centrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek omvatte 234 pediatrische patiënten (77 BOTOX 6 eenheden/kg, 78 BOTOX 3 eenheden/kg en 79 placebo) met spasticiteit van de bovenste ledematen als gevolg van hersenverlamming (87%) of beroerte (13%) en een basislijn MAS-elleboog- of polsscore van ten minste 2. Een totale dosis van 3 eenheden/kg (maximaal 100 eenheden) of 6 eenheden/kg (maximaal 200 eenheden) of placebo werd intramusculair geïnjecteerd en verdeeld over de elleboog- of pols- en vingerspieren. Alle patiënten kregen een gestandaardiseerde bezigheidstherapie. Het gebruik van elektromyografische begeleiding, zenuwstimulatie of ultrasone technieken was nodig om te helpen bij de juiste lokalisatie van de spieren voor de injecties. Het primaire eindpunt was het gemiddelde van de verandering ten opzichte van de basislijn in MAS-score van de belangrijkste spiergroep (elleboog of pols) bij week 4 en 6 en het belangrijkste secundaire eindpunt was het gemiddelde van de Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI) bij week 4 en 6. De Goal Attainment Scale (GAS) door de arts voor actieve en passieve doelen werd geëvalueerd als secundair eindpunt op week 8 en 12. De patiënten werden gedurende 12 weken gevolgd.

In aanmerking komende patiënten konden deelnemen aan een open-label extensiestudie, waarbij ze tot vijf behandelingen kregen met doses tot 10 eenheden/kg (maximaal 340 eenheden), wanneer ze ook het onderste ledemaat in combinatie met het bovenste ledemaat behandelden.

Statistisch significante verbeteringen ten opzichte van placebo werden aangetoond bij patiënten die werden behandeld met BOTOX 3 en 6 eenheden/kg voor het primaire eindpunt en op alle tijdstippen tot en met week 12. De verbetering van de MAS-score was vergelijkbaar in beide BOTOX-behandelgroepen. Echter, op geen enkel moment was het verschil met placebo ≥1 punt op het MAS. Zie onderstaande tabel. Responderanalyse behandelingseffect varieerde van ongeveer 10-20%.

Primaire en secundaire efficiëntie-eindpunten resultaten

* Statistisch significant verschillend van placebo (p<0,05)
a De MAS is een 6-puntschaal (0 [geen toename van de spiertonus], 1, 1+, 2, 3 en 4 [stijve ledematen in flexie of extensie]) die de kracht meet die nodig is om een extremiteit rond een gewricht te bewegen, met een afname van de score die een verbetering van de spasticiteit vertegenwoordigt.
B Het CGI evalueerde de respons op de behandeling aan de hand van een 9-puntschaal (-4=zeer duidelijke verslechtering tot +4=zeer duidelijke verbetering).
C Het GAS is een 6-puntschaal (-3 [slechter dan begin], -2 [gelijk aan begin], -1 [minder dan verwacht], 0 [verwacht doel], +1 [iets meer dan verwacht], +2 [veel meer dan verwacht]).
D Pijn werd beoordeeld bij deelnemers die 4 jaar en ouder waren en een pijnscore > 0 hadden op de basislijn met behulp van de Faces Pain Scale (FPS: 0 = geen pijn tot 10 = zeer veel pijn).

Focale spasticiteit van het onderste lidmaat bij pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van BOTOX voor de behandeling van spasticiteit van de onderste ledematen bij pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder is geëvalueerd in een gerandomiseerd, multi-centrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek omvatte 384 pediatrische patiënten (128 BOTOX 8 eenheden/kg, 126 BOTOX 4 eenheden/kg en 128 placebo) met spasticiteit van de onderste ledematen vanwege hersenverlamming en enkelscore van ten minste 2. Een totale dosis van 4 eenheden/kg (maximaal 150 eenheden) of 8 eenheden/kg (maximaal 300 eenheden) of placebo werd intramusculair geïnjecteerd en verdeeld over de gastrocnemius, soleus en tibialis posterior. Alle patiënten kregen gestandaardiseerde fysiotherapie. Het gebruik van elektromyografische begeleiding, zenuwstimulatie of ultrasone technieken was nodig om te helpen bij de juiste lokalisatie van de spieren voor de injecties. Het primaire eindpunt was het gemiddelde van de verandering ten opzichte van de basislijn in de MAS- enkelscore bij week 4 en week 6, en het belangrijkste secundaire eindpunt was het gemiddelde van de CGI bij week 4 en week 6. Het GAS door de arts voor actieve en passieve functionele doelen was een secundair eindpunt op week 8 en week 12. De gang werd beoordeeld met behulp van de Edinburgh Visual Gait (EVG) op week 8 en 12 in een subgroep van patiënten.  De patiënten werden gedurende 12 weken gevolgd.

In aanmerking komende patiënten konden deelnemen aan een open-label uitbreidingsonderzoek, waarbij ze tot vijf behandelingen kregen met doses tot 10 eenheden/kg (maximaal 340 eenheden), indien ze meer dan één ledemaat behandelden.

Statistisch significante verbeteringen ten opzichte van placebo werden aangetoond bij patiënten die werden behandeld met BOTOX 4 en 8 eenheden/kg voor het primaire eindpunt en op de meeste tijdstippen tot en met week 12. De verbetering van de MAS-score was vergelijkbaar in beide BOTOX-behandelgroepen. Echter, op geen enkel moment was het verschil met placebo ≥1 punt op het MAS. Zie onderstaande tabel. Responderanalyse behandeling effect was minder dan 15% op alle tijdstippen.

Primaire en secundaire efficiëntie-eindpunten resultaten

* Statistisch significant verschillend van placebo (p<0,05)
a De MAS is een 6-puntschaal (0 [geen toename van de spiertonus], 1, 1+, 2, 3 en 4 [stijve ledematen in flexie of extensie]) die de kracht meet die nodig is om een extremiteit rond een gewricht te bewegen, met een afname van de score die een verbetering van de spasticiteit vertegenwoordigt.
B Het CGI evalueerde de respons op de behandeling aan de hand van een 9-puntschaal (-4=zeer duidelijke verslechtering tot +4=zeer duidelijke verbetering).
C Het GAS is een 6-puntschaal (-3 [slechter dan begin], -2 [gelijk aan begin], -1 [minder dan verwacht], 0 [verwacht doel], +1 [iets meer dan verwacht], +2 [veel meer dan verwacht]).
^d De EVG is een schaal met 11 items die de gang beoordeelt op basis van voetstand (5 items), kniestand (2 items), zwaaien van voet (2 items) en zwaaien van knie (2 items) gebruikmakend van een ordinale schaal met 3 punten (0 [normaal], 1 [flexie 1 of extensie 1], en 2 [flexie 2 of extensie 2] voor respectievelijk elk item).

Bij pediatrische patiënten met spasticiteit aan de onderste ledematen met geanalyseerde monsters uit een fase 3-studie en de open-label extensiestudie zijn bij 2 van de 264 patiënten (0,8%) die met BOTOX zijn behandeld, gedurende maximaal 5 behandelingscycli antilichamen ontwikkeld die de spasticiteit van de onderste ledematen neutraliseren. Beide patiënten bleven na de daaropvolgende BOTOX-behandelingen klinisch voordeel ondervinden.

Focale spasticiteit van de bovenste ledematen bij volwassenen, geassocieerd met CVA

De werkzaamheid en veiligheid van BOTOX voor de behandeling van spasticiteit van de bovenste ledematen bij volwassenen werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Deze studie  omvatte 126 volwassen patiënten (64 BOTOX en 62 placebo) met spasticiteit van de bovenste ledematen (Ashworth-score van ten minste 3 voor tonus van polsflexor en ten minste 2 voor tonus van vingerflexor) die minstens 6 maanden geleden een CVA hadden gehad. BOTOX (een totale dosis van 200 eenheden tot 240 eenheden) of placebo werd intramusculair geïnjecteerd in de flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris en, indien nodig, in de adductor pollicis en flexor pollicis longus. Gebruik van een EMG/zenuwstimulator werd aanbevolen om te helpen bij het vinden van de juiste plaats in de spier voor de injectie. De patiënten werden 12 weken lang gevolgd.

Het primaire efficiëntie eindpunt was de spiertonus van polsflexor in week 6, zoals gemeten door de Ashworth-score. Belangrijke secundaire eindpunten waren de globale beoordeling door de arts, spiertonus van vingerflexors en duimflexors in week 6. De resultaten bij het primaire eindpunt en de belangrijke secundaire eindpunten staan vermeld in onderstaande tabel.
Primaire en secundaire efficiëntie-eindpunten in week 6  

^* Significant verschillend van placebo (p<0,05)
^a De Ashworth-schaal is een 5-puntsschaal (0 [geen verhoging van spiertonus], 1, 2, 3 en 4 [ledemaat stijf in flexie of extensie]) die de kracht meet die nodig is om een extremiteit rond een gewricht te bewegen, waarbij een verlaagde score een verbetering van de spasticiteit aanduidt.
^b De globale beoordeling door de arts is een evaluatie van de respons op de behandeling, m.b.t. hoe de patiënt het stelde, met behulp van een schaal van -4 = zeer duidelijke verergering tot +4 = zeer duidelijke verbetering.

Focale spasticiteit van de onderste ledematen na CVA bij volwassenen

De werkzaamheid en de veiligheid van BOTOX bij de behandeling van spasticiteit van de onderste ledematen werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 468 patiënten (233 BOTOX en 235 placebo) met enkelspasticiteit (enkelscore van minstens 3 op de Gemodificeerde Ashworth-schaal [MAS]) die minstens drie maanden geleden een beroerte hadden gehad. BOTOX 300 tot 400 eenheden of een placebo werd intramusculair geïnjecteerd in de voor de studie verplichte spieren m. gastrocnemius, m. soleus en m. tibialis posterior en optionele spieren zoals de m. flexor hallucis longus, de m. flexor digitorum longus, de m. flexor digitorum brevis, de m. extensor hallucis en de m. rectus femoris. Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline van de MAS-enkelscore na 4 en 6 weken. Een belangrijk secundair eindpunt was de gemiddelde CGI (Physician Global Assessment of Response) na 4 en 6 weken. Er werden statistisch en klinisch significante verschillen in het primaire eindpunt (MAS) en het belangrijke secundaire eindpunt (CGI) vastgesteld tussen de BOTOX-groep en de placebogroep. Die worden samengevat in de onderstaande tabel. Voor het primaire eindpunt van gemiddelde MAS-enkelscore na 4 en 6 weken, werd geen verbetering ten opzichte van baseline waargenomen voor patiënten van 65 jaar en ouder in de BOTOX groep in vergelijking met placebo, wat waarschijnlijk te wijten is aan het lage aantal patiënten.

Primaire en belangrijkste secundaire eindpunten van werkzaamheid

*Significant verschil met de placebo (p < 0,05)

Er werd tevens een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, multicentrisch, klinisch fase 3-onderzoek uitgevoerd bij volwassen patiënten na CVA met spasticiteit van de onderste ledematen waarbij de enkel werd getroffen. Er werden in totaal 120 patiënten gerandomiseerd om ofwel BOTOX (n=58) (totale dosis van 300 eenheden) of placebo (n=62) te krijgen. Dit onderzoek werd uitsluitend gevoerd bij Japanse patiënten met een Gemodifieerde Ashworthschaal (Modified Ashworth Scale, MAS) ≥ 3 waarbij het CVA gemiddeld 6,5 jaar geleden plaatsvond.

Er werd een significante verbetering waargenomen in vergelijking met de placebo in het primaire eindpunt voor de algemene verandering ten opzichte van de baseline tot week 12 in de MAS-enkelscore, wat berekend werd aan de hand van de zone onder de curve (area under the curve, AUC). Er werden ook significante verbeteringen waargenomen in vergelijking met de placebo voor de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in MAS-enkelscore tijdens individuele bezoeken na de behandeling in week 4, 6 en 8. Bij deze bezoeken was het aandeel patiënten dat respons vertoonde (patiënten met minstens 1 graad verbetering) ook significant hoger dan bij de patiënten die met placebo waren behandeld. 

Behandeling met BOTOX werd ook in verband gebracht met een significante verbetering van de algemene klinische indruk (clinical global impressions, CGI) van de onderzoeker voor wat betreft functionele invaliditeit (secundair eindpunt, geen aanpassing voor meervoudigheid) in vergelijking met de placebo. Er was geen klinisch betekenisvolle verbetering in functioneren, gemeten door middel van de scoreschaal door de arts (physicians rating scale, PRS) en stapsnelheid.

De resultaten van het fase 3-onderzoek worden hieronder weergegeven.

Primaire en belangrijkste secundaire doeltreffendheidseindpunten

                         *Patiënten met minstens 1 graad verbetering in MAS-score ten opzichte van de baseline

  Er werd een consequente respons waargenomen bij herhaalde behandeling.

Chronische migraine
BOTOX blokkeert het vrijkomen van neurotransmitters die in verband worden gebracht met het ontstaan van pijn. Het werkingsmechanisme van BOTOX voor symptoomverlichting bij chronische migraine is niet volledig vastgesteld. Op basis van preklinische en klinische farmacodynamische studies wordt verondersteld dat BOTOX perifere sensitisatie onderdrukt en zo wellicht ook de centrale sensitisatie remt.

In de onderstaande tabel worden de resultaten weergegeven die werden gerealiseerd door de gepoolde analyse na twee behandelingen met BOTOX die elke 12 weken werden toegediend in twee klinische fase 3-studies bij patiënten met chronische migraine, die tijdens een 28-daagse baseline minstens 4 episoden en ≥15 hoofdpijndagen (met ten minste 4 uur onophoudelijke hoofdpijn) hadden met minstens 50% migraine / waarschijnlijke migraine:

      
Hoewel de studies niet de mogelijkheid hadden om verschillen in subgroepen aan te tonen, was het behandelingseffect kleiner in de subgroep van mannelijke patiënten (n=188) en niet-blanken (n= 137) dan in de hele studiepopulatie.

BLAASAANDOENINGEN

Overactieve blaas bij volwassenen

Er werden twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicentrische klinische fase 3-studies van 24 weken uitgevoerd bij patiënten met een overactieve blaas met symptomen van urine-incontinentie, urgency en pollakisurie. In het totaal werden 1.105 patiënten bij wie de symptomen niet goed onder controle konden worden gebracht met minstens één anticholinergicum (ontoereikende respons of ondraaglijke bijwerkingen), gerandomiseerd naar 100 eenheden BOTOX (n = 557) of een placebo (n = 548).

In beide studies werden bij de eerste evaluatie na 12 weken significante verbeteringen ten opzichte van het begin van de studie waargenomen met BOTOX (100 eenheden) in vergelijking met de placebo, zowel met betrekking tot het dagelijkse aantal episoden van urine-incontinentie (baseline was 5,49 met BOTOX en 5,39 met de placebo) als het percentage droge patiënten. Bij evaluatie met de Treatment Benefit Scale was het percentage patiënten dat een positieve respons op de behandeling rapporteerde (toestand “sterk verbeterd” of “verbeterd”), in beide studies significant hoger in de BOTOX-groep dan in de placebogroep. Ook het dagelijkse aantal urinelozingen en episoden van urgency en nycturie verbeterden significant in vergelijking met de placebo. Het volume per urinelozing was eveneens significant hoger. Alle symptomen van OAB verbeterden significant vanaf week 2.

De behandeling met BOTOX resulteerde in een significante verbetering van de aan de gezondheid gerelateerde levenskwaliteit ten opzichte van de placebo  bij meting met de I-QOL-vragenlijst (Incontinence Quality of Life) (met inbegrip van ontwijkings- of beperkend gedrag, psychosociale impact en sociale gêne) en de KHQ-vragenlijst (King’s Health Questionnaire) (met inbegrip van impact van de incontinentie, rolbeperkingen, sociale beperkingen, lichamelijke beperkingen, persoonlijke relaties, emoties, slaap/energie en ernst/maatregelen om het probleem het hoofd te bieden).
Er werd geen verschil in de efficiëntie van behandeling met BOTOX waargenomen tussen patiënten ≥ 65 jaar en patiënten < 65 jaar.

De resultaten van de samengevoegde pivotale studies worden hieronder gepresenteerd:
Primaire en secundaire eindpunten van efficiëntie bij de start van de studie en verandering ten opzichte van het begin van de studie in de samengevoegde pivotale studies:

*  Percentage patiënten dat droog was (zonder incontinentie) na 12 weken, was 27,1% in de BOTOX-groep en 8,4% in de placebogroep. Het percentage patiënten bij wie het aantal episoden van urine-incontinentie met minstens 75% of 50% was gedaald in vergelijking met het begin van de studie, was respectievelijk 46,0% en 60,5% in de BOTOX-groep en 17,7% en 31,0% in de placebogroep
^a  Co-primaire eindpunten
^b  Secondaire eindpunten
^c  Vooraf gedefinieerde minimale belangrijke verandering ten opzichte van de beginwaarde was + 10 punten met de I-QOL en -5 punten met de KHQ

De mediane duur van de respons na behandeling met BOTOX te oordelen naar de vraag van de patiënt naar een nieuwe behandeling was 166 dagen (~24 weken). De mediane duur van de respons, gebaseerd op de vraag van de patiënt voor een nieuwe behandeling, bedroeg 212 dagen (~30 weken) bij patiënten die ook in de open extensiestudie werden opgenomen en alleen behandeld werden met BOTOX 100 eenheden (N=438).

In de twee klinische fase 3-studies werd maar een beperkt aantal patiënten < 40 jaar (n = 88, 8,0%), niet-blanken (n = 101, 9,1%) en mannen (n = 135, 12,2%) onderzocht, maar de gegevens in die subgroepen wezen toch op een positief behandelingseffect. De incidentie van de bijwerkingen urineretentie, postmictioneel residu en pollakisurie was hoger bij mannen dan bij vrouwen. De resultaten van de primaire eindpunten bij mannen worden hieronder gepresenteerd:

Co-primaire eindpunten van efficiëntie bij de start en verandering ten opzichte van de beginwaarde bij mannelijke patiënten (samengevoegde pivotale studies):

In een langlopende, open extensiestudie werden in het totaal 839 patiënten geëvalueerd (758 vrouwen en 81 mannen). De patiënten vertoonden bij een nieuwe behandeling een consistente respons ten aanzien van alle eindpunten van efficiëntie. In de subgroep van 345 patiënten (316 vrouwen en 29 mannen) die week 12 van behandelingscyclus 3 hadden bereikt, was het dagelijkse aantal episoden van urine-incontinentie 12 weken na de eerste, de tweede en de derde behandeling met BOTOX 100 eenheden gemiddeld gedaald met respectievelijk 3,07, 3,49 en 3,49. Het overeenstemmende percentage patiënten met een positieve behandelingsrespons op de Treatment Benefit Scale was respectievelijk 63,6%, 76,9% en 77.3%.

In de pivotale studies heeft geen enkele van de 615 patiënten bij wie monsters werden geanalyseerd, neutraliserende antistoffen ontwikkeld. Van de patiënten uit de pivotale fase 3-studie en de open extensiestudies van wie de stalen geanalyseerd werden, ontwikkelden 0 van de 954 patiënten (0,0%) neutraliserende antilichamen na het krijgen van doses van BOTOX 100 eenheden en ontwikkelden 3 van de 260 patiënten (1,2%) die, nadat ze minstens één dosis van 150 eenheden hadden gekregen. Eén van die drie patiënten bleef een klinisch nut ondervinden. In vergelijking met de algemene populatie die met BOTOX werd behandeld, was de duur van de respons over het algemeen korter bij patiënten die neutraliserende antilichamen ontwikkelden, waardoor die vaker werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Overactieve blaas bij pediatrische patiënten

Beperkte gegevens over de werkzaamheid zijn beschikbaar uit één dubbelblinde, gerandomiseerde, multicentrische klinische studie met parallelle groepen (191622-137) , uitgevoerd bij patiënten van 12 tot 17 jaar met een overactieve blaas met symptomen van urine-incontinentie. In totaal namen 55 (van de geplande 108) patiënten deel die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor minstens één anticholinergicum, hetgeen resulteerde in een onvoldoende steekproefomvang om de effectiviteit binnen deze populatie vast te stellen. De patiënten werden gerandomiseerd naar 25 eenheden, 50 eenheden of 100 eenheden, zonder 6 eenheden/kg lichaamsgewicht te overschrijden; N=18, N=17, N=20 voor respectievelijk 25 eenheden BOTOX, 50 eenheden BOTOX en 100 eenheden BOTOX. Voorafgaand aan de toediening van de behandeling kregen de patiënten anesthesie toegediend op basis van de lokale praktijken. Alle patiënten kregen algemene verdoving of sedatie toegediend.

Primaire en secundaire eindpunten bij de start van de studie en verandering ten opzichte van het begin van de studie in een dubbelblinde, parallelgroep klinische studie:

BI = Betrouwbaarheidsinterval
*  Least Squares (LS) gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, verschil in behandeling, 95% BI en p-waarden zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met de beginwaarde als covariaat en behandelingsgroep als factor. Waarden overgedragen vanuit de laatste observatie werden gebruikt om de primaire werkzaamheidsvariabele te analyseren.
** Primair tijdstip.
^a  Primaire variabele.
^b  Secondaire variabele.
^c  P-waarden zijn verkregen uit de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gelaagd door de baseline voor urineringsaandrang incontinentievoorvallen overdag (≤6 of >6). Exacte (Clopper-Pearson) 95% BI is opgebouwd met gebruik van de binomiale verdeling.

Van de 55 pediatrische patiënten die een negatief beginresultaat hadden voor bindende antistoffen of neutraliserende antistoffen en die minstens één beoordeelbare waarde na het begin hadden van één gerandomiseerde, dubbelblinde studie, ontwikkelde geen enkele patiënt neutraliserende antistoffen na 25 eenheden tot 100 eenheden BOTOX te hebben gekregen.

Urine-incontinentie door neurogene detrusoroveractiviteit bij volwassenen

Pivotale fase 3 klinische studies

Twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, multicenter, klinische fase 3-studies werden uitgevoerd bij patiënten met urine-incontinentie door neurogene detrusoroveractiviteit met ofwel spontane mictie dan wel katheterisatie. In totaal namen 691 patiënten met ruggenmergletsel of multiple sclerose deel, bij wie het resultaat van behandeling met minstens één anticholinergicum onbevredigend was. Deze patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met respectievelijk 200 eenheden BOTOX (n=227), 300 eenheden BOTOX (n=223) of placebo (n=241).

Beide fase 3-studies maakten melding van significante verbeteringen van de primaire-werkzaamheidvariabele (de frequentie van incontinentievoorvallen per week) vanaf baseline tot het primaire-werkzaamheidpunt na 6 weken bij BOTOX (200 eenheden en 300 eenheden) vergeleken met placebo, inclusief het percentage droge patiënten. Significante verbeteringen van urodynamische parameters werden waargenomen, waaronder toename van de maximale cystometrische capaciteit en afname van de piekdetrusordruk tijdens de eerste onvrijwillige detrusorcontractie. Vergeleken met placebo werden ook significante verbeteringen waargenomen van patiëntgerapporteerde, incontinentiespecifieke, gezondheidsgerelateerde levenskwaliteitscores zoals gemeten met de I-QOL (met inbegrip van mijdend gedrag, psychosociale invloed en sociale hinder). BOTOX 200 eenheden deed niet onder voor BOTOX 300 eenheden en vertoonde wel een gunstiger veiligheidsprofiel.

Gecombineerde resultaten van de hoofdstudies worden hieronder getoond:

Primaire en secundaire eindpunten bij baseline en veranderingen vanaf baseline in samengenomen hoofdstudies:

*  Het percentage droge patiënten (zonder incontinentie) gedurende week 6 was 37% in de 200 eenheden-BOTOX-groep en 9% in de placebogroep. Het percentage patiënten met minstens 75%-afname van het aantal incontinentievoorvallen vergeleken met baseline was respectievelijk 63% en 24%. Het percentage patiënten met minstens 50%-afname was respectievelijk 76% en 39%. 
^a   Primair eindpunt
^b   Secundair eindpunt
^c  I-QOL-totaalscore reikt van 0 (maximaal problematisch) tot 100 (geen enkel probleem).
^d  Het vooraf gespecificeerde MID (Minimally Important Difference: minimaal verschil van belang) voor de I-QOL-totaalscore in de hoofdstudies, was 8 punten op grond van gerapporteerde MID-schattingen van 4-11 punten bij patiënten met detrusoroveractiviteit.

In de twee pivotale studies bedroeg de mediane duur van de respons, gebaseerd op de vraag van de patiënt voor een nieuwe behandeling, 256-295 dagen (36-42 weken) in de groep met de dosis van  200 eenheden, versus 92 dagen (13 weken) met de placebo. De mediane duur van de respons, gebaseerd op de vraag van de patiënt voor een nieuwe behandeling, bij de patiënten die ook in de open extensiestudie werden opgenomen en alleen behandeld werden met een dosis van 200 eenheden BOTOX (N=174), was 253 dagen (~36 weken).

De patiënten vertoonden voor alle eindpunten van werkzaamheid een consistente respons na een nieuwe behandeling.

In de pivotale studies ontwikkelde geen enkele van de 475 patiënten met neurogene overactiviteit van de detrusor van wie de stalen geanalyseerd werden neutraliserende antilichamen. Bij de patiënten van wie de stalen geanalyseerd werden in het ontwikkelingsprogramma voor het geneesmiddel (met inbegrip van de open extensiestudie), ontwikkelden zich neutraliserende antilichamen bij 3 van de 300 patiënten (1,0%) die alleen doses van 200 eenheden BOTOX hadden gekregen en bij 5 van de 258 patiënten (1,9%) die minstens één dosis van 300 eenheden hadden gekregen. Vier van die acht patiënten bleven een klinisch nut ervaren. In vergelijking met de algemene populatie die met BOTOX werd behandeld, was de duur van de respons over het algemeen korter bij patiënten die neutraliserende antilichamen ontwikkelden, waardoor die vaker werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Postmarketingstudie
Er is een placebogecontroleerde, dubbelblinde postmarketingstudie uitgevoerd bij patiënten met multipele sclerose (MS) en urine-incontinentie als gevolg van neurogene overactiviteit van de detrusor die niet voldoende onder controle waren met minstens één anticholinergicum en die bij het begin van de studie niet gekatheteriseerd werden. Die patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met 100 eenheden BOTOX (n=66) of een placebo (n=78). 

In vergelijking met de placebo leidde de behandeling met BOTOX (100 eenheden) na 6 weken tot significante verbeteringen van het primaire evaluatiecriterium voor werkzaamheid, namelijk de verandering ten opzichte van de beginwaarde van de dagelijkse frequentie van incontinentie-episoden, met inbegrip van het percentage patiënten dat droog bleef. Er werden ook significante verbeteringen gezien in de urodynamische parameters en de ‘Incontinence Quality of Life’-vragenlijst (I-QOL), met inbegrip van beperkend vermijdingsgedrag, psychosociale impact en sociale schaamte.

De resultaten van de postmarketingstudie worden hieronder weergegeven:

Primaire en secundaire eindpunten bij het begin en veranderingen ten opzichte van de beginwaarde in de postmarketingstudie met BOTOX 100 eenheden bij MS-patiënten die bij aanvang niet gekatheteriseerd werden:

* Het percentage droge patiënten (zonder incontinentie) tot en met week  6 was 53,0% (groep met 100 eenheden BOTOX) en 10,3% (placebo)
^a Primair eindpunt
^b Secundair eindpunt
^c De totale I-QOL-score varieerde van 0 (maximale problemen) tot 100 (helemaal geen probleem).
^d Het vooraf gedefinieerde minimaal belangrijke verschil ( minimally important difference of MID) voor de  totale I-QOL- score was 11 punten, gebaseerd op gemelde schattingen van het MID van 4-11 punten bij patiënten met neurogene overactiviteit van de detrusor.

De mediane duur van de respons, gebaseerd op de vraag van de patiënt voor een nieuwe behandeling, bedroeg in deze studie 362 dagen (~52 weken) voor de groep met BOTOX 100 eenheden tegenover 88 dagen (~13 weken) met de placebo.

Neurogene detrusoroveractiviteit bij kinderen

Een dubbelblinde, parallelgroep, gerandomiseerde, multicenter, klinische studie (191622-120) werd uitgevoerd bij patiënten van 5 tot 17 jaar met urine-incontinentie door neurogene detrusoroveractiviteit en een neurologische aandoening, met gebruik van schone, intermitterende katheterisatie. In totaal waren er 113 patiënten (van wie 99 met spinale dysrafie zoals spina bifida, 13 met een ruggenmergletsel en 1 met myelitis transversa) die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor minstens één anticholinergicum. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar 50 eenheden, 100 eenheden of 200 eenheden, zonder 6 eenheden/kg lichaamsgewicht te overschrijden. Patiënten die minder dan de gerandomiseerde dosis kregen wegens het maximum van 6 eenheden/kg werden voor analyse toegewezen aan de groep met de dosis die hun dosis het dichtst benaderde; N=38, N=45 en N=30 voor respectievelijk BOTOX 50 eenheden, BOTOX 100 eenheden en BOTOX 200 eenheden. Voorafgaand aan de toediening van de behandeling kregen de patiënten anesthesie op basis van hun leeftijd en de lokale praktijk. Honderdennegen patiënten (97,3%) kregen algemene anesthesie of een sedatie (vereist voor patiënten < 12 jaar) en 3 patiënten (2,7%) kregen lokale anesthesie (enkel toegestaan voor patiënten ≥ 12 jaar).

Beginwaarde en veranderingen ten opzichte van de beginwaarde in dagelijkse frequentie van urinaire incontinentie episodes overdag, urinevolume bij de eerste katheterisatie ‘s ochtends en maximale detrusordruk tijdens de opslagfase (cmH₂O) in een dubbelblinde, parallelgroep klinische studie

BI = betrouwbaarheidsinterval

*Least Squares (LS) gemiddelde verandering en 95% BI en p-waarden zijn gebaseerd op het ANCOVA-model met de beginwaarde als covariaat, en behandelingsgroep, leeftijd (< 12 jaar of ≥ 12 jaar), beginwaarde frequentie van urinaire incontinentie episodes overdag (≤ 6 of > 6), en behandeling met anticholinergica (ja/nee) bij het begin als factoren.
** Primair tijdstip
^a Primair eindpunt
^b Secundair eindpunt

De mediane responsduur in deze studie, gebaseerd op de vraag van de patiënt voor een nieuwe behandeling, was respectievelijk 214,0 (31 weken), 169,0 (24 weken) en 207 dagen (30 weken) voor BOTOX 50 eenheden, BOTOX 100 eenheden en BOTOX 200 eenheden.

Van de 99 pediatrische patiënten die een negatief beginresultaat hadden voor bindende antistoffen of neutraliserende antistoffen en die minstens één beoordeelbare waarde na het begin hadden van één gerandomiseerde dubbelblinde studie en één dubbelblinde extensiestudie, ontwikkelde geen enkele patiënt neutraliserende antilichamen na het krijgen van 50 tot 200 eenheden BOTOX.

HUID- EN ONDERHUIDAANDOENINGEN

Primaire hyperhidrosis van de oksels
Er werd een dubbelblind, multicentrisch klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een persisterende bilaterale primaire axillaire hyperhidrosis, gedefinieerd als een gravimetrische meting van minstens 50 mg spontane zweetproductie per oksel gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur in rust. Driehonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar hetzij 50 eenheden BOTOX (n=242) of placebo (n=78). Een respons op de behandeling werd gedefinieerd als een afname van het zweten in de oksels met minstens 50%. Bij de evaluatie 4 weken na de injectie (primaire eindpunt) was het responspercentage in de BOTOX-groep 93,8%, tegenover 35,9% in de placebogroep (p < 0,001). De incidentie van responders in de BOTOX-groep bleef gedurende 16 weken op alle tijdstippen na de behandeling significant hoger (p < 0,001) dan in de placebogroep.

Een open follow-uponderzoek werd uitgevoerd bij 207 geschikte patiënten die tot 3 behandelingen met BOTOX kregen. Globaal gezien hebben 174 patiënten de volledige duur (16 maanden) van de 2 onderzoeken samen voltooid (4 maanden dubbelblind en 12 maanden open  verlenging). De incidentie van klinische respons 16 weken na de eerste (n=287), de tweede (n=123) en de derde (n=30) behandeling was respectievelijk 85,0%, 86,2% en 80%. Het effect in het gecombineerde onderzoek met een enkele dosis en het open verlengingsonderzoek duurde gemiddeld 7,5 maanden na de eerste behandeling, maar bij 27,5% van de patiënten hield het effect 1 jaar of langer aan.

Er is een beperkte ervaring in klinisch onderzoek naar het gebruik van BOTOX bij kinderen tussen 12 en 18 jaar die lijden aan primaire hyperhidrosis van de oksels. Een enkelvoudige, niet gecontroleerde veiligheidsstudie met herhaalde dosering werd gedurende 1 jaar uitgevoerd bij pediatrische patiënten van 12 t/m 17 jaar (n=144) uit de VS met ernstige primaire hyperhidrosis in de oksels. De deelnemers waren voornamelijk vrouwen (86,1%) en blank (82,6%). De deelnemers werden behandeld met een dosis van 50 eenheden per oksel met een totale dosis van 100 eenheden per patiënt per behandeling. Er werden echter geen studies uitgevoerd naar de bevindingen met betrekking tot de dosering bij adolescenten waardoor geen dosisaanbeveling kan worden gegeven. Er werden geen conclusies getrokken naar de werkzaamheid en de veiligheid van BOTOX in deze groep.

Algemene kenmerken van het werkzame bestanddeel:
Distributiestudies bij ratten wijzen op een trage musculaire diffusie van ¹²⁵I-botulinum neurotoxine A-complex in de m. gastrocnemius na injectie, gevolgd door een snelle systemische metabolisatie en urinaire excretie. De hoeveelheid radioactief gemerkt materiaal in de spier daalde met een halfwaardetijd van ongeveer 10 uur. Op de plaats van injectie was de radioactiviteit gebonden aan grote eiwitmoleculen en in het plasma aan kleine moleculen. Dat wijst op een snel systemisch metabolisme van het substraat. 60% van de radioactiviteit werd binnen 24 uur in de urine uitgescheiden. Het toxine wordt waarschijnlijk gemetaboliseerd door proteasen en de moleculaire bestanddelen worden gerecycleerd via normale metabole wegen.

Gezien de aard van dit product werden geen klassieke absorptie-, distributie-, biotransformatie- en eliminatiestudies uitgevoerd met het werkzame bestanddeel.

Kenmerken bij patiënten:
Aangenomen wordt dat de systemische distributie van BOTOX in therapeutische doses laag is. Klinische studies met single-fiber-elektromyografie hebben een verhoogde elektrofysiologische neuromusculaire activiteit aangetoond in spieren op afstand van de plaats van injectie zonder begeleidende klinische tekenen of symptomen.

Reproductiestudies
Bij intramusculaire injectie van BOTOX bij zwangere muizen, ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese bedroeg de NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) op het vlak van de ontwikkeling respectievelijk 4, 1 en 0,125 eenheden/kg. Hogere doseringen resulteerden in een lager foetaal lichaamsgewicht en/of een tragere ossificatie en bij konijnen werden miskramen genoteerd.

Vruchtbaarheid en reproductie
De reproductieve NOEL volgend op een intramusculaire injectie van BOTOX bedroeg 4 eenheden/kg bij mannetjesratten en 8 eenheden/kg bij vrouwtjesratten. Hogere doseringen werden geassocieerd met dosisafhankelijke vermindering van de vruchtbaarheid. Op voorwaarde dat bevruchting plaatsvond, waren er geen bijwerkingen op de aantallen of de levensvatbaarheid van de embryo's verwekt door behandelde mannetjes- of vrouwtjesratten.

Andere onderzoeken
In aanvulling op de reproductietoxicologie, zijn de volgende preklinische veiligheidsonderzoeken op BOTOX uitgevoerd: acute toxiciteit, toxiciteit na herhaalde toediening, lokale tolerantie, mutageniciteit, antigeniciteit, compatibiliteit met humaan bloed. Deze studies duiden niet op een speciaal risico voor mensen bij toediening van klinisch relevante doses.

In een studie waarbij jonge ratten om de week vanaf postnatale dag 21 gedurende 3 maanden intramusculair geïnjecteerd werden met BOTOX in een dosis van 8, 16 of 24 eenheden/kg, werden veranderingen in de botgrootte/geometrie geassocieerd met verminderde botdichtheid en botmassa secundair aan het ledematengebruik, gebrek aan spiersamentrekking en afname van de toename van het lichaamsgewicht waargenomen. De veranderingen waren minder ernstig bij de laagste geteste dosis, met tekenen van omkeerbaarheid op alle dosisniveaus.  De niet waargenomen bijwerking bij jonge dieren (8 eenheden/kg) is vergelijkbaar met de maximale dosis voor volwassenen (400 eenheden) en lager dan de maximale pediatrische dosis (340 eenheden) op basis van het lichaamsgewicht (kg).

Bij ratten werd geen systemische toxiciteit waargenomen na een enkelvoudige injectie van <50 eenheden/kg BOTOX in de detrusor. Ter simulatie van injectiefouten werd bij apen ofwel een enkelvoudige dosis BOTOX (van ~7 eenheden/kg) toegediend in het prostaatgedeelte van de urethra en het proximale rectum, de vesicula seminalis en de blaaswand, ofwel in de uterus (~3 eenheden/kg), zonder dat zich klinische bijwerkingen voordeden. In een 9 maanden durende studie met herhalingstoedieningen (4 injecties) in de detrusor, werd ptosis waargenomen bij 24 eenheden/kg, en mortaliteit bij ≥24 eenheden/kg. Spiervezeldegeneratie/-regeneratie werd waargenomen in skeletspierweefsel van dieren met doses van 24 eenheden/kg en meer. Deze myopathische veranderingen werden beschouwd als secundaire effecten van systemische blootstelling. Daarnaast werd spiervezeldegeneratie waargenomen bij één dier met 12 eenheden/kg. De betreffende laesie was van minimale ernst en leek niet samen te hangen met klinische symptomen. Samenhang met de BOTOX-behandeling kon niet met zekerheid worden vastgesteld. De 12 eenheden/kg-dosis komt overeen met het drievoudige van de aanbevolen klinische BOTOX-dosis van 200 eenheden voor urine-incontinentie door neurogene detrusoroveractiviteit (bij een patiëntgewicht van 50 kg).

Humane albumine
Natriumchloride

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

3 jaar.
Potentiestudies hebben aangetoond dat het product na reconstitutie tot 5 dagen lang kan worden bewaard bij 2-8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijd en de bewaarcondities voor gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Normaal mag de bewaartijd niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8 °C tenzij de reconstitutie/dilutie (enz.) heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Bewaren in de koelkast (2ºC-8ºC) of bewaren in de vriezer (-5ºC tot -20°C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

Ongekleurd, type I glazen flacon met 10 ml nominale capaciteit, voorzien van een chloorbutyl rubberen stop en een verzegelde aluminium sluiting.

Elke verpakking bevat 1, 2, 3, 6 of 10 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Het is raadzaam de oplossing te reconstitueren en de injectiespuit klaar te maken boven met plastic beklede papieren doeken, mocht er worden gemorst.
BOTOX mag enkel worden opgelost met een steriele niet-geconserveerde fysiologische zoutoplossing (0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie). Trek een geschikte hoeveelheid verdunningsmiddel op in een injectiespuit. Zie rubriek 4.2 voor verdunningsinstructies.

Als verschillende flacongrootten van BOTOX worden gebruikt bij dezelfde injectieprocedure, moet erop gelet worden dat de juiste hoeveelheid verdunningsmiddel wordt gebruikt bij het reconstitueren van een bepaald aantal eenheden per 0,1 ml. De hoeveelheid verdunningsmiddel verschilt voor BOTOX 50 Allerganeenheden, BOTOX 100 Allerganeenheden en BOTOX 200 Allerganeenheden. Elke spuit moet worden voorzien van een correct etiket.

BOTOX wordt gedenatureerd bij vorming van luchtbelletjes of hevig schudden. Daarom moet het verdunningsmiddel voorzichtig in de injectieflacon worden gespoten. Als het vacuüm het verdunningsmiddel niet in de injectieflacon zuigt, moet de injectieflacon worden weggegooid. Gereconstitueerde BOTOX is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die geen partikels bevat. De gereconstitueerde oplossing moet voorafgaand aan gebruik visueel worden geïnspecteerd op helderheid en afwezigheid van partikels. Na reconstitutie kan BOTOX nog 24 uur in een koelkast (2–8°C) worden bewaard voorafgaand aan gebruik. De datum en het tijdstip van reconstitutie moeten worden genoteerd op de daarvoor voorziene ruimte op het etiket. Als BOTOX voor detrusorinjectie verder verdund wordt in een spuit, moet deze direct worden gebruikt. Dit product is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en eventuele ongebruikte oplossing moet worden weggegooid.

Voor een veilige vernietiging dienen alle ongebruikte flacons gereconstitueerd te worden met een klein beetje water en daarna geautoclaveerd te worden. Alle gebruikte injectieflacons, spuiten of afvalmateriaal dienen geautoclaveerd te worden, of het overgebleven BOTOX dient gedurende 5 minuten geïnactiveerd te worden met een verdunde hypochloriet oplossing (0,5%).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 april 2000.
Datum van laatste hernieuwing: 15/10/2009.