Hydroxyzine moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op convulsies.

Wegens zijn anticholinergisch effect moet hydroxyzine met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met glaucoom, hypertrofie van de prostaat, obstructie van de urinewegen, verminderde darmmotiliteit, ernstige myasthenie of dementie.

Een aanpassing van de dosering moet overwogen worden bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken of anticholinergische eigenschappen hebben (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van alcohol en hydroxyzine moet vermeden worden (zie rubriek 4.5).

QT-verlenging
Hydroxyzine werd geassocieerd met verlenging van het QT-interval in het elektrocardiogram. Tijdens postmarketingbewaking werden gevallen van QT-intervalverlenging en van torsade de pointes gemeld bij patiënten die behandeld werden met hydroxyzine. De meeste patiënten hadden andere risicofactoren, elektrolytafwijkingen en gelijktijdige behandeling die medebepalend zouden kunnen zijn geweest (zie rubriek 4.8).

Hydroxyzine dient met de laagste effectieve dosis en zo kort mogelijk te worden gebruikt.

De behandeling met hydroxyzine moet stopgezet worden wanneer tekenen of symptomen optreden die geassocieerd kunnen worden met hartaritmie. De patiënten dienen dan onmiddellijk medische hulp in te roepen.

Patiënten moet geadviseerd worden cardiale symptomen onmiddellijk te melden.

Huidreacties
Mogelijk levensbedreigende huidreacties/immunologische reacties zoals het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) of angioneurotisch oedeem zijn gemeld tijdens het gebruik van Atarax.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties/immunologische reacties. Het risico op het ontstaan van SJS, TEN, AGEP of angioneurotisch oedeem is het grootst tijdens de eerste dagen tot weken van de behandeling.

Indien er symptomen of tekenen van SJS, TEN, AGEP of angioneurotisch oedeem (bijv. progressieve, vaak pijnlijke huiduitslag met blaren of slijmvlieslaesies en soms koorts) aanwezig zijn, dient de behandeling met Atarax te worden gestaakt en is hulp van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg nodig.

Tijdens de behandeling van SJS, TEN, AGEP of angioneurotisch oedeem worden de beste resultaten behaald met een vroegtijdige diagnose en behandeling, naast onmiddellijke stopzetting van het gebruik van alle verdachte geneesmiddelen. Vroegtijdige stopzetting gaat gepaard met een betere prognose.

Als zich bij de patiënt tijdens het gebruik van Atarax SJS, TEN, AGEP of angioneurotisch oedeem heeft ontwikkeld, mag Atarax bij die patiënt op geen enkel moment opnieuw worden opgestart.

Oudere patiënten
Hydroxyzine wordt niet aanbevolen bij oudere patiënten wegens een afname van de hydroxyzine-eliminatie in deze populatie in vergelijking met volwassenen en vanwege het grotere risico op bijwerkingen (bijv. anticholinergische effecten) (zie rubrieken 4.2 en 4.8 Het is aangeraden om de behandeling met de helft van de aangeraden dosis te starten omwille van het verlengd effect.

Lever- en/of nierinsufficiëntie
De dosering moet verlaagd worden bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Atarax bevat lactose.
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Pediatrische patiënten
Jonge kinderen zijn gevoeliger voor bijwerkingen die verband houden met het centraal zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). Convulsies werden vaker gemeld bij kinderen dan bij volwassenen.

Gecontra-indiceerde combinaties
Gelijktijdige toediening van hydroxyzine met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/ of torsade de pointes induceren, bijvoorbeeld klasse IA (bijv. kinidine, disopyramide) en klasse III antiaritmica (bijv. amiodaron, sotalol), enkele antihistaminica, enkele antipsychotica (bijv. haloperidol), enkele antidepressiva (bijv. citalopram, escitalopram), enkele antimalariamiddelen (bijv. mefloquine en hydroxychloroquine), enkele antibiotica (bijv. erythromycine, levofloxacine, moxifloxacine), enkele antischimmelmiddelen (bijv. pentamidine), enkele gastro-intestinale geneesmiddelen (bijv. prucalopride), enkele geneesmiddelen tegen kanker (bijv. toremifene, vandetanib) en methadon, verhogen het risico op hartritmestoornissen. Om deze reden is het gelijktijdig toedienen gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik waarbij voorzichtigheid is geboden
Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die bradycardie en hypokaliëmie induceren.

Voorzichtigheid is geboden wanneer hydroxyzine in dosissen hoger dan de aanbevolen dosis wordt toegediend aan patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die hartaritmie veroorzaken zoals kinidine, lithium, thioridazine, tricyclische antidepressiva, atropine, …

De werking van hydroxyzine kan versterkt worden bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken of anticholinergische eigenschappen hebben. De dosissen moeten op individuele basis worden aangepast.

Alcohol versterkt eveneens de effecten van hydroxyzine.

Gelijktijdige inname van hydroxyzine en een MAO-remmer moet vermeden worden.

Bij gebruik van anticoagulantia moet de bloedstolling in het begin van de behandeling gecontroleerd worden. Hydroxyzine antagoneert de effecten van betahistine en van anticholinesterasen.

De behandeling moet minstens 5 dagen worden stopgezet wanneer allergietesten of een metacholine-provocatietest moeten worden uitgevoerd om beïnvloeding van de resultaten van deze testen te voorkomen.

De toediening van hydroxyzine kan interfereren met de meting van 17-hydroxycorticosteroïden in de urine.

Hydroxyzine antagoneert het vasopressief effect van adrenaline.
Bij ratten antagoneert hydroxyzine de anticonvulsieve werking van fenytoïne.

Inname van 600 mg cimetidine tweemaal per dag verhoogde de hydroxyzineconcentraties met 36 % en verminderde de maximale concentraties van de metaboliet cetirizine met 20 %.

Hydroxyzine is een CYP2D6-remmer (Ki: 3,9 µM; 1,7 µg/ml) en kan in hoge dosissen geneesmiddeleninteracties veroorzaken met substraten van CYP2D6 (metoprolol, propafenon, timolol, amitriptyline, clomipramine, desipramine, imipramine, paroxetine, haloperidol, risperidon, thioridazine, aripiprazol, codeïne, dextromethorfan, duloxetine, flecaïnide, mexiletine, ondansetron, tamoxifen, tramadol, venlafaxine).

In een concentratie van 100 μM heeft hydroxyzine geen remmend effect op de 1A1 en 1A6 isovormen van UDP-glucuronyltransferase in de microsomen van de menselijke lever. In concentraties die heel wat hoger zijn dan de maximale plasmaconcentraties (BI₅₀: 103 tot 140 µM; 46 tot 52 µg/ml), heeft hydroxyzine een remmend effect op de 2C9/C10, 2C19 en 3A4 isovormen van cytochroom P450. Het is dus weinig waarschijnlijk dat hydroxyzine interfereert met het metabolisme van geneesmiddelen die substraten zijn voor deze enzymen.

In een concentratie van 100 μM heeft de metaboliet cetirizine geen remmend effect op de cytochromen P 450 (1A2, 2A6, 2C9/C10, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) in de lever van de mens en ook niet op de isovormen van UDP-glucuronyltransferase.

Aangezien hydroxyzine gemetaboliseerd wordt door alcoholdehydrogenase en CYP3A4/5, kan een toename van de hydroxyzineconcentratie in het bloed verwacht worden wanneer hydroxyzine gelijktijdig gebruikt wordt met middelen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers zijn van deze enzymen (telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, en sommige proteaseremmers voor HIV, waaronder atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir en tipranavir/ritonavir). Wanneer één metabole weg geremd is, kan de andere dit echter gedeeltelijk compenseren.

Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Hydroxyzine passeert de placentabarrière, wat leidt tot hogere foetale concentraties dan de concentraties bij de moeder. Tot nu toe zijn er geen relevante epidemiologische gegevens over blootstelling aan hydroxyzine tijdens de zwangerschap beschikbaar.

Daarom is hydroxyzine gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Weeën en bevalling
Bij pasgeborenen van moeders die op het einde van de zwangerschap of tijdens de weeën hydroxyzine hadden genomen, werden onmiddellijk of kort na de geboorte de volgende effecten waargenomen: hypotonie, bewegingsstoornissen inclusief extrapiramidale stoornissen, clonische bewegingen, onderdrukking van het centraal zenuwstelsel, hypoxische neonatale toestand of urineretentie.

Borstvoeding
Cetirizine, de belangrijkste metaboliet van hydroxyzine, wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Hoewel er geen formele studies zijn gedaan over de uitscheiding van hydroxyzine in de moedermelk, zijn er ernstige bijwerkingen vastgesteld bij pasgeborenen/ baby’s die borstvoeding kregen van een behandelde moeder.

Daarom is hydroxyzine gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Borstvoeding moet worden gestaakt als de behandeling met Atarax noodzakelijk is.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij de mens.

Inname van hydroxyzine kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De patiënten moeten hiervoor gewaarschuwd worden.
Gelijktijdige inname van hydroxyzine en alcohol of andere geneesmiddelen die het zenuwstelsel onderdrukken, moet worden vermeden gezien het de effecten kan versterken.

Symptomen
De symptomen waargenomen na ernstige overdosering houden hoofdzakelijk verband met een overmatige anticholinergische belasting, een onderdrukking van het centraal zenuwstelsel of een paradoxale stimulatie van het centraal zenuwstelsel. De symptomen zijn misselijkheid, braken, tachycardie, koorts, slaperigheid, gestoorde pupil reflex, beven, verwarring of hallucinaties. Ze kunnen gevolgd worden door bewustzijnsvermindering, ademhalingsdepressie, convulsies, hypotensie of hartaritmie, waaronder bradycardie. Dit kan leiden tot een diepere coma en een cardiorespiratoire collaps.

Behandeling
Er moet bijzondere aandacht worden besteed aan de toestand van de luchtwegen, de ademhalings- en circulatiefuncties. Er moet continu een elektrocardiogramregistratie plaatsvinden en er moet voldoende zuurstoftoevoer zijn. De hartfunctie en bloeddruk moeten gecontroleerd worden totdat de symptomen gedurende 24 uur volledig verdwenen zijn.

Bij patiënten met een verandering in de geestestoestand moet rekening worden gehouden met het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen of alcohol. Indien nodig moet de toediening van zuurstof, naloxon, glucose en thiamine overwogen worden.

Norepinefrine en metaraminol moeten gebruikt worden in geval van hypotensie. Epinefrine mag niet gebruikt worden.

Ipeca siroop mag niet gebruikt worden bij symptomatische patiënten of bij patiënten die snel apathisch of comateus zouden kunnen worden of convulsies zouden kunnen krijgen, omdat dit tot aspiratiepneumonie kan leiden. Een maagspoeling met voorafgaande endotracheale intubatie kan worden uitgevoerd in geval van klinisch significante inname. Actieve kool kan gebruikt worden, maar er zijn onvoldoende gegevens om de werkzaamheid ervan aan te tonen. Het is weinig waarschijnlijk dat hemodialyse of hemoperfusie efficiënt is.
Er bestaat geen specifiek antidotum.

De literatuur vermeldt dat een therapeutische proefdosis fysostigmine nuttig zou kunnen zijn bij ernstige anticholinergische effecten die levensbedreigend en moeilijk te behandelen zijn en niet op andere stoffen reageren. Fysostigmine mag niet gebruikt worden om de patiënt enkel wakker te houden. Als tricyclische antidepressiva gelijktijdig werden ingenomen, kan toediening van fysostigmine convulsies en een onbehandelbare hartstilstand veroorzaken. Fysostigmine moet vermeden worden bij patiënten met afwijkingen in de hartgeleiding.

Farmacotherapeutische categorie:
Hydroxyzine is een psycholepticum en een anxiolyticum, ATC-code: N05B B01.

De werkzame stof, hydroxyzinedihydrochloride, is een difenylmethaanderivaat, dat chemisch niet verwant is met fenothiazinen, reserpine, meprobamaat en benzodiazepinen.

Werkingsmechanisme
Hydroxyzine onderdrukt de corticale activiteit niet, maar zijn werking zou te wijten kunnen zijn aan een onderdrukking van de activiteit in bepaalde belangrijke subcorticale zones van het centraal zenuwstelsel.

Farmacodynamische eigenschappen
Antihistaminische en bronchusverwijdende effecten werden experimenteel aangetoond en klinisch bewezen. Een anti-emetisch effect werd waargenomen tijdens zowel de apomorfinetest als de veriloidtest.
Farmacologische en klinische studies hebben aangetoond dat hydroxyzine, in therapeutische dosissen, de maagzuursecretie of de zuurtegraad van de maag niet verhoogt en meestal een lichte antisecretoire werking heeft. Na intradermale injecties van histamine of antigenen werd een vermindering van oedemateuze zwelling en roodheid aangetoond bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij kinderen. Hydroxyzine is eveneens doeltreffend gebleken om pruritus te verlichten bij verschillende vormen van urticaria, eczeem en dermatitis.
Bij leverinsufficiëntie kan het antihistaminisch effect van een enkele dosis aanhouden tot 96 uur na inname.

EEG’s bij gezonde vrijwilligers tonen een anxiolytisch-sedatief profiel. Het anxiolytisch effect werd bevestigd bij patiënten door middel van verschillende klassieke psychometrische testen.

Polysomnografische opnamen bij patiënten met insomnia en angst hebben gewezen op een toename van de totale slaaptijd, een afname van de totale tijd dat men ’s nachts wakker is, en een afname van de slaaplatentie na eenmalige en herhaalde toediening van dagelijkse dosissen van 50 mg. Bij patiënten met angst werd een afname van de spierspanning aangetoond na een dagelijkse dosis van 3 x 50 mg. Er werd geen geheugenzwakte waargenomen. Bij patiënten met angst werden geen tekenen of symptomen van ontwenning waargenomen na 4 weken behandeling.

Aanvang
De antihistaminische effecten treden ongeveer 1 uur na inname van de orale vormen op. Het sedatief effect treedt 30 tot 45 minuten na orale inname van de tabletten op.

Hydroxyzine heeft ook spasmolytische en sympatholytische effecten en heeft een lage affiniteit voor muscarinereceptoren. Hydroxyzine heeft een lichte analgetische werking.

Absorptie
Hydroxyzine wordt snel geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. De maximale plasmaconcentratie (C_max) wordt ongeveer 2 uur na orale toediening bereikt. Na eenmalige toediening van een orale dosis van 25 en 50 mg aan volwassenen was de C_max respectievelijk 30 en 70 ng/ml. Na herhaalde eenmaal daagse toediening stijgen de concentraties met 30 %. De orale biologische beschikbaarheid van hydroxyzine ten opzichte van intramusculaire toediening is 80 %. Na een eenmalige intramusculaire dosis van 50 mg, bedraagt de C_max 65 ng/ml.

Distributie
Hydroxyzine wordt wijd verspreid over het lichaam en de concentraties in de weefsels zijn meestal hoger dan deze in het plasma. Het schijnbaar distributievolume bedraagt 7 tot 16 l/kg bij volwassenen. Hydroxyzine dringt in de huid na orale toediening. De concentraties in de huid zijn hoger dan de serumconcentraties na eenmalige en herhaalde toediening. Hydroxyzine passeert de bloed-hersenbarrière en de placentabarrière waardoor de foetale concentraties hoger zijn dan de concentraties bij de moeder.

Biotransformatie
Hydroxyzine wordt in sterke mate gemetaboliseerd. De voornaamste metaboliet, cetirizine, een carboxylzuurmetaboliet (ongeveer 45 % van de orale dosis), wordt gevormd door alcohol-dehydrogenase. Deze metaboliet is een krachtige antagonist van de perifere H₁-receptoren. De andere geïdentificeerde metabolieten zijn een N-dealkylmetaboliet en een O-dealkylmetaboliet met een plasmahalfwaardetijd van 59 uur. Deze metabole wegen verlopen hoofdzakelijk via CYP3A4/5.

Eliminatie
De halfwaardetijd van hydroxyzine bij volwassenen bedraagt ongeveer 14 uur (bereik: 7 tot 20 uur). De schijnbare totale lichaamsklaring die tijdens studies werd berekend, is 13 ml/min/kg. Slechts 0,8 % van de dosis wordt ongewijzigd via de urine uitgescheiden . De voornaamste metaboliet, cetirizine, wordt ongewijzigd via de urine uitgescheiden (respectievelijk 25 % en 16 % van een orale en intramusculaire dosis hydroxyzine).

Oudere patiënten
De farmacokinetiek van hydroxyzine werd bestudeerd bij 9 oudere gezonde proefpersonen (69,5  3,7 jaar) na een eenmalige orale dosis van 0,7 mg/kg. De eliminatiehalfwaardetijd van hydroxyzine is verlengd tot 29 uur en het schijnbaar distributievolume is vergroot tot 22,5 l/kg. Bij oudere patiënten wordt aanbevolen om de dagelijkse dosis hydroxyzine te verlagen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van hydroxyzine werd beoordeeld bij 12 pediatrische patiënten (6,1  4,6 jaar, 22,0  12,0 kg) na een eenmalige orale dosis van 0,7 mg/kg. De schijnbare plasmaklaring is ongeveer 2,5 maal groter dan bij volwassenen. De halfwaardetijd is korter dan bij volwassenen en bedraagt ongeveer 4 uur bij de patiënt van 1 jaar en 11 uur bij de patiënt van 14 jaar. Bij pediatrische patiënten wordt aanbevolen om de dosering aan te passen (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een leverfunctiestoornis ten gevolge van primaire galcirrose is de totale lichaamsklaring ongeveer 66 % van deze bij normale personen. De halfwaardetijd is verlengd tot 37 uur en de serumconcentraties van de carboxylmetaboliet, cetirizine, zijn hoger dan bij jonge patiënten met een normale leverfunctie. Bij deze patiënten moet de dagelijkse dosis of de toedieningsfrequentie verlaagd worden (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van hydroxyzine werd geëvalueerd bij 8 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring: 24  7 ml/min). De omvang van de blootstelling aan hydroxyzine (AUC) is niet aanzienlijk verminderd, terwijl deze van de carboxylmetaboliet, cetirizine, is toegenomen. Deze metaboliet wordt niet efficiënt verwijderd door hemodialyse. Om grote opstapeling van cetirizine na herhaalde toediening van hydroxyzine te vermijden, moet de dagelijkse dosis hydroxyzine verlaagd worden bij personen met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Niet-klinische gegevens, afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit, tonen geen ander speciaal risico voor de mens aan, dan de effecten die in de andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken vermeld staan. De teratogeniciteit wegens de metaboliet norchlocyclizine werd vastgesteld bij knaagdieren bij veel hogere dosissen hydroxyzine dan deze voor therapeutisch gebruik bij de mens.

Bij geïsoleerde Purkinjevezels van honden, verhoogde hydroxyzine bij 3 µM de duur van het actiepotentiaal, wat suggereert dat er sprake was van interactie met kaliumkanalen die betrokken zijn bij de repolarisatiefase. Bij een hogere concentratie, 30 µM, was er sprake van een duidelijke afname van de duur van het actiepotentiaal, wat een mogelijke interactie suggereert met calcium- en/of natriumstromen. Hydroxyzine veroorzaakte remming van de kalium(I_Kr)-stroom in de kanalen van het zogenaamde 'human ether-a-go-go-related gene' (hERG) in zoogdiercellen, met een IC50 van 0,62 µM, een concentratie die tussen de 10 en 60 maal hoger is dan therapeutische concentraties. Bovendien zijn de hydroxyzineconcentraties die zijn vereist voor het veroorzaken van effecten op de cardiale elektrofysiologie, 10 tot 100 maal hoger dan die die vereist zijn voor het blokkeren van H1- en 5-HT2-receptoren. Bij niet bewegingsbeperkte bij bewustzijn zijnde honden die via telemetrie werden gemonitord, produceerden hydroxyzine en zijn enantiomeren soortgelijke cardiovasculaire profielen hoewel er sprake was van een paar kleine verschillen. In een eerste studie met telemetrie bij honden verhoogde hydroxyzine (21 mg/kg po) de hartslag enigszins en verkortte het het PR- en het QT-interval. Er was geen effect op het QRS- en het QTc-interval en dus is het onwaarschijnlijk dat bij normale therapeutische doses deze geringe veranderingen van enige klinische zorg zijn. Soortgelijke effecten op de hartslag en het PR-interval werden waargenomen bij een tweede telemetriestudie bij honden, waarbij de afwezigheid van effecten van hydroxyzine op het QTc-interval werd bevestigd tot een enkele orale dosis van 36 mg/kg.

Atarax 10 mg, filmomhulde tabletten:
Kern:     Maïszetmeel
  Calciumstearaat
  Lactosemonohydraat
  Polyvidon
  Talk (E553b)
Omhulsel:   Samengesteld uit:
Basisch butylmethacrylaatcopolymeer
Natriumlaurylsulfaat
Siliciumdioxide (E551)
Stearinezuur (E570)
Talk (E553b)

Atarax 25 mg, filmomhulde tabletten:
Kern:     Watervrij colloïdaal silicium
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Omhulsel:   Opadry Y-1-7000 obduct.:
Titaandioxide
Hydroxypropylmethylcellulose
Macrogol 400

Niet van toepassing.

5 jaar

Bewaren bij kamertemperatuur (15°C – 25°C). De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren.

Dit geneesmiddel moet in de buitenverpakking bewaard worden omdat hydroxyzinedihydrochloride gevoelig is voor licht.

Gebruik Atarax niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op verpakking na “EXP”. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand.

Atarax 10 mg, filmomhulde tabletten: doos met 25 tabletten in blisterverpakkingen van PVC/Aluminium.
Atarax 25 mg, filmomhulde tabletten: doos met 25 en 50 tabletten in blisterverpakkingen van PVC/Aluminium.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 mei 1961
Datum van laatste hernieuwing: 18 juli 2008