Pediatrische patiënten

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van kinderen van 2 jaar en ouder, en vooral van kinderen die tussen 2 en 7 jaar oud zijn en/of ≤20 kg wegen. Die kinderen moeten van nabij worden gevolgd wegens de hoge incidentie en ernst van slaperigheid. De veiligheid en doeltreffendheid van Combigan is niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten (tussen 2 en 17 jaar oud) (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).

Oogaandoeningen
Sommige patiënten hebben tijdens klinische studies oculaire allergische reacties (allergische conjunctivitis en allergische blefaritis) vertoond door Combigan. Allergische conjunctivitis werd waargenomen bij 5,2% van de patiënten. De bijwerking trad typisch op na 3 tot 9 maanden en had als gevolg dat in totaal 3,1% van de patiënten de behandeling stopzette.  Allergische blefaritis werd soms waargenomen (< 1%). Indien allergische reacties optreden, moet de behandeling met Combigan worden stopgezet.

Vertraagde oculaire overgevoeligheidsreacties werden gemeld met brimonidinetartraat 0,2% oogdruppeloplossing waarvan sommige in verband werden gebracht met een verhoging van de IOD.

Combigan is niet onderzocht bij patiënten met nauwe-kamerhoek glaucoom.

Systemische effecten
Net als andere lokaal toegediende oftalmologische geneesmiddelen bestaat met Combigan de mogelijkheid van systemische resorptie. Er is geen toename van de systemische resorptie van de afzonderlijke werkzame bestanddelen vastgesteld. Door het bèta-adrenerg bestanddeel timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire en pulmonale bijwerkingen optreden als met bètablokkers die systemisch worden toegediend. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toedieningen is lager dan voor systemische toediening. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Hartaandoeningen:
Cardiale reacties zijn gemeld, waaronder enkele zeldzame sterfgevallen, geassocieerd met hartfalen na toediening van timolol. Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld coronaire hartziekte, Prinzmetal-angina, hartfalen) en hypotensie moet behandeling met bètablokkers kritisch worden geëvalueerd en moet behandeling met andere werkzame bestanddelen worden overwogen. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen moeten worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van deze aandoeningen en op bijwerkingen.

Vanwege hun negatieve effecten op geleidingstijd, mogen bètablokkers alleen met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met eerstegraads hartblok.

Als de behandeling van patiënten met coronaire hartziekte moet worden stopgezet, dient de behandeling net als bij behandeling met systemische bètablokkers geleidelijk te worden verminderd om hartritmestoornissen, een hartinfarct of plotselinge dood te voorkomen.

Bloedvataandoeningen:
Patiënten met ernstige perifere stoornissen/aandoeningen van de bloedsomloop (bijvoorbeeld ernstige vormen van de ziekte van Raynaud of het syndroom van Raynaud) moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Luchtwegaandoeningen:
Reacties op de luchtwegen, waaronder sterfte door bronchospasmus bij astmapatiënten werden gemeld na toediening van bepaalde oftalmische bètablokkers.
Combigan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde/matige chronische obstructieve longziekte (COPD) en enkel wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Hypoglykemie/diabetes:
Bètablokkers dienen met zorgvuldigheid te worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemie of aan patiënten met labiele diabetes, omdat bètablokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.

Hyperthyreoïdie:
Bètablokkers kunnen ook de verschijnselen van hyperthyreoïdie maskeren.

Combigan moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met metabole acidose en onbehandelde feochromocytoom.

Aandoeningen van de cornea:
Oftalmische bètablokkers kunnen droogheid van de ogen veroorzaken. Patiënten met aandoeningen van de cornea moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Andere bètablokkers:
Het effect op IOD of de gekende effecten van systemische bètablokkade kan worden versterkt wanneer timolol wordt toegediend aan patiënten die reeds een systemische bètablokker krijgen. De reactie van deze patiënten moet van dichtbij worden gevolgd. Het gebruik van twee topische bètablokkers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Anafylactische reacties:
Tijdens het gebruik van bètablokkers bestaat de mogelijkheid, dat patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of van een ernstige anafylactische reactie op verschillende allergenen, heftiger reageren op herhaalde challenge met dergelijke allergenen en niet reageren op de dosis adrenaline die normaal wordt gebruikt om een anafylactische reactie te behandelen.

Loslating van de choroïdea:
Bij toediening van kamerwaterremmende therapie (bijvoorbeeld timolol, acetazolamide) is loslating van de choroïdea gemeld na filtratie-ingrepen.

Chirurgische anesthesie:
Bètablokkerende oogheelkundige preparaten kunnen systemische bèta-agonistische effecten blokkeren, bijvoorbeeld van adrenaline. De anesthesist moet worden geïnformeerd als de patiënt timolol krijgt.

Benzalkoniumchloride
Het conserveermiddel in Combigan, benzalkoniumchloride, kan oogirritatie en symptomen van droge ogen veroorzaken, en kan invloed hebben op de traanfilm en het corneaoppervlak bij langdurig gebruik. Verwijder contactlenzen voor het gebruik en wacht tenminste 15 minuten, voordat de contactlenzen weer ingebracht worden. Van benzalkoniumchloride is bekend dat het zachte contactlenzen verkleurt. Vermijd contact met zachte contactlenzen.

Combigan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met droge ogen en bij patiënten bij wie de cornea mogelijk beschadigd is. In geval van langdurig gebruik moeten patiënten worden gecontroleerd.

Fosfaatbuffer
Combigan bevat fosfaten, die in zeer zeldzame gevallen troebele vlekken op het hoornvlies kunnen veroorzaken door ophoping van calcium tijdens de behandeling.

Er werden geen interactiestudies uitgevoerd met de vaste combinatie brimonidine/timolol. Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht naar interacties van Combigan met andere geneesmiddelen, dient men rekening te houden met de theoretische mogelijkheid van een additief of versterkend effect van middelen die het CZS onderdrukken (alcohol, barbituraten, opiaten, sedativa of anesthetica).

Bij het gelijktijdig toedienen van oogdruppels die timolol bevatten en orale calciumantagonisten, guanethidine, bètablokkers, anti-aritmica, hartglycosiden of parasympathicomimetica bestaat de mogelijkheid van additieve effecten, die kunnen leiden tot het ontstaan van hypotensie en/of uitgesproken bradycardie. Na het toedienen van brimonidine zijn enkele zeer zeldzame gevallen (< 1 op 10.000) van hypotensie gemeld. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer Combigan wordt gebruikt in combinatie met systemische bloeddrukverlagende middelen.

Hoewel timolol weinig effect heeft op de pupilgrootte, is er in zeldzame gevallen melding gemaakt van mydriase bij gebruik van timolol in combinatie met pupilverwijdende middelen zoals adrenaline.

Bètablokkers kunnen het hypoglykemische effect van antidiabetica versterken. Bètablokkers kunnen de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Het optreden van hypertensie als reactie op een plotse stopzetting van clonidine, kan worden versterkt door het gebruik van bètablokkers.

Versterking van de systemische bètablokkering (b.v. verlaagde hartfrequentie) is gerapporteerd tijdens gecombineerde behandeling met quinidine en timolol, mogelijk omdat quinidine de metabolisatie van timolol via het P450-enzym CYP2D6 remt.

Gelijktijdig gebruik van een bètablokker met anaesthetica kan de compenserende tachycardie onderdrukken en het risico van hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4). Daarom moet de anaesthesist op de hoogte worden gebracht indien de patiënt Combigan gebruikt.
Voorzichtigheid is geboden indien Combigan gelijktijdig wordt gebruikt met jodiumbevattende contrastmiddelen of intraveneus toegediend lidocaïne.

Cimetidine, hydralazine en alcohol kunnen de plasmaconcentraties van timolol verhogen.

Over de hoeveelheid catecholaminen in het bloed na toediening van Combigan zijn geen gegevens beschikbaar. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die de metabolisatie en de opname van aminen in het bloed beïnvloeden, zoals bv. chloorpromazine, methylfenidaat of reserpine.

Voorzichtigheid is geboden als gelijktijdig wordt gestart met (of de dosis wordt gewijzigd van) een therapie met een systemisch werkend geneesmiddel (ongeacht de farmaceutische vorm), dat een interactie aan kan gaan met -adrenerge agonisten of de werking hiervan kan belemmeren, d.w.z. agonisten of antagonisten van de adrenoceptor, zoals bv. isoprenaline of prazosine.

Ofschoon er geen specifiek onderzoek is verricht naar interacties van Combigan met andere geneesmiddelen, dient men rekening te houden met de theoretische mogelijkheid van een additief IOD-verlagend effect van prostamiden, prostaglandines, koolzuuranhydraseremmers en pilocarpine.

Brimonidine is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met monoamineoxidase (MAO) remmers of met antidepressiva die de noradrenerge transmissie beïnvloeden (zoals tricyclische antidepressiva en mianserine) (zie rubriek 4.3). Patiënten die een MAO-remmertherapie hebben gehad moeten na beëindiging hiervan, 14 dagen wachten alvorens te starten met een behandeling met Combigan.

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van de vaste combinatie brimonidine-timolol bij zwangere vrouwen. Combigan dient niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Brimonidinetartraat
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van brimonidinetartraat bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doses die toxisch waren voor het moederdier (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Het potentiële risico bij mensen is niet gekend.

Timolol
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij significant hogere doseringen dan de dosissen die gebruikt zouden worden in de klinische praktijk (zie 5.3). Epidemiologische studies echter hebben geen misvormingen aangetoond, maar hebben wel een risico van intra-uteriene groeiretardatie na orale toediening van bètablokkers. Daarnaast zijn er bij neonaten tekenen en symptomen van bètablokkade (bv. bradycardie, hypotensie, ademhalingsstoornissen en hypoglykemie) waargenomen bij toediening van bètablokkers tot aan de geboorte. Daarom, indien Combigan tijdens de zwangerschap tot aan de geboorte wordt toegediend, moet de neonaat goed worden gevolgd tijdens de eerste levensdagen.

Borstvoeding

Brimonidinetartraat
Het is niet bekend of brimonidine bij de mens wordt uitgescheiden in moedermelk. In de melk van zogende ratten kon het echter wel worden aangetoond.

Timolol
Bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. Echter, bij therapeutische doses van timolol in oogdruppels is het niet waarschijnlijk dat voldoende hoeveelheden aanwezig zouden zijn in de moedermelk om de klinische symptomen van bètablokkade te produceren bij het kind. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Combigan dient niet te worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.

Combigan heeft weinig invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Combigan kan tijdelijk wazig zien, gezichtsstoornis, vermoeidheid en/of sufheid veroorzaken, wat een invloed kan hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten wachten tot deze symptomen verdwenen zijn alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.

Zeldzame meldingen van overdosering met Combigan bij de mens resulteerde niet in een ongunstig resultaat. De behandeling van een overdosis omvat ondersteunende en symptomatische therapie; de luchtwegen van een patiënt dienen te worden vrijgehouden.

Brimonidine

Overdosering via het oog (volwassenen):
In de gevallen die werden gemeld waren de gebeurtenissen over het algemeen diegene die al vermeld werden als bijwerkingen.

Systemische overdosering door het per ongeluk oraal innemen van het geneesmiddel (volwassenen):
Er is zeer beperkte informatie met betrekking tot accidentele inname van brimonidine bij volwassenen. De enige bijwerking tot op heden gemeld was hypotensie. Er werd gemeld dat het hypotensieve episode werd gevolgd door rebound hypertensie. Orale overdosering van andere alfa-2-agonisten werd gemeld de oorzaak te zijn van symptomen als hypotensie, asthenie, braken, lethargie, sedatie, bradycardie, aritmieën, miosis, apnoe, hypotonie, hypothermie, ademhalingsdepressie en stuipen.

Pediatrische populatie
Diverse meldingen van bijwerkingen volgend op de onbedoelde inname van brimonidine oftalmische oplossing door pediatrische patiënten zijn beschreven of gerapporteerd bij Allergan. De patiënten ervoeren symptomen van centraal zenuwstelsel depressie, typisch tijdelijke coma of laag bewustzijnsniveau, lethargie, slaperigheid, hypotonie, bradycardie, hypothermie, bleekheid, ademhalingsdepressie en apneu, en vereiste opname op de intensive care met intubatie indien geïndiceerd. Alle patiënten zijn volledig hersteld, doorgaans binnen 6-24 uur.

Timolol
Symptomen van systemische timololoverdosering zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasmen, hoofdpijn, duizeligheid en acuut hartfalen. In een studie bij patiënten werd vastgesteld, dat timolol niet dialyseerbaar is.

Farmacotherapeutische categorie: Oogheelkundige preparaten – antiglaucoompreparaten en miotica – bètablokkers – timolol, combinaties
ATC-code: S01ED51.

Werkingsmechanisme:
Combigan bevat twee werkzame bestanddelen: brimonidinetartraat en timololmaleaat. Deze twee bestanddelen verlagen de verhoogde intra-oculaire druk (IOD) door complementaire werkingsmechanismen, waarbij de gecombineerde werking resulteert in een extra verlaging van de IOD ten opzichte van toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De werking van Combigan treedt snel in.

Brimonidinetartraat is een agonist van alfa-2-adrenoceptoren en is 1.000 maal selectiever voor de alfa-2-adrenoceptor dan voor de alfa-1-adrenoceptor. Dankzij die selectiviteit treedt geen mydriase op, evenmin als vasoconstrictie in haarvaten verbonden met humane netvliestransplantaten.

Er zijn aanwijzingen dat brimonidinetartraat de IOD verlaagt door de uveasclerale uitstroom te verhogen en de vorming van kamerwater te verminderen.

Timolol is een niet-selectieve bèta₁- en bèta₂-adrenerge receptorblokker die geen significante intrinsieke sympathicomimetische werking heeft, de hartfunctie niet rechtstreeks onderdrukt en geen lokaal anesthetische (membraanstabiliserende) werking vertoont. Timolol verlaagt de IOD door de vorming van kamerwater te verminderen. Het exacte werkingsmechanisme is nog niet volledig bekend, maar waarschijnlijk remt timolol de toename van de cyclisch-AMP-synthese die wordt veroorzaakt door de endogene bèta-adrenerge stimulatie.

Klinisch onderzoek:
In drie gecontroleerde, dubbelblinde klinische studies resulteerde het gebruik van Combigan (tweemaal daags) in een klinisch relevante aanvullende verlaging van de gemiddelde diurnale IOD in vergelijking met timolol (tweemaal daags) en brimonidine (tweemaal of driemaal daags) in monotherapie. 

In een studie bij patiënten van wie de IOD na een minimaal 3 weken voorafgaande monotherapie met om het even welk middel onvoldoende onder controle was gebracht, resulteerde een behandeling gedurende 3 maanden met Combigan (tweemaal daags), timolol (tweemaal daags) en brimonidine (tweemaal daags) in een extra verlaging van de gemiddelde diurnale IOD van respectievelijk 4,5, 3,3 en 3,5 mmHg. In deze studie kon op de dalwaarde alleen een significante additionele verlaging van de IOD worden aangetoond na vergelijking met brimonidine, maar niet met timolol. Op alle andere tijdstippen werd echter een positieve trend voor superioriteit gezien. In de samengevoegde gegevens van de andere twee studies werd op alle tijdstippen een statistische superioriteit ten opzichte van timolol aangetoond. 

Bovendien was het IOD-verlagende effect van Combigan steeds minstens even goed als het effect van een aanvullende behandeling met brimonidine en timolol (alle tweemaal daags). 

In dubbelblinde studies tot 12 maanden kon het IOD-verlagende effect van Combigan lang worden gehandhaafd.

Combigan:
Tijdens een cross-overstudie waarbij de monotherapiebehandelingen en de behandeling met Combigan met elkaar werden vergeleken, werden de plasmaconcentraties van brimonidine en timolol bij gezonde personen bepaald. Er konden tussen de behandeling met Combigan en de respectievelijke monotherapiebehandelingen geen statistisch significante verschillen in brimonidine- of timolol-AUC’s worden vastgesteld. De gemiddelde C_max–waarden van brimonidine en timolol in het plasma na toediening van Combigan waren respectievelijk 0,0327 en 0,406 ng/ml.

Brimonidine:
Na oculaire toediening van een 0,2 % oogdruppeloplossing bij mensen zijn de brimonidine­concentraties in het plasma laag. Brimonidine wordt slechts in geringe mate in het menselijk oog gemetaboliseerd en de binding aan humane plasma-eiwitten bedraagt circa 29%. De gemiddelde halfwaardetijd in de bloedsomloop na lokale toediening bij mensen is circa 3 uur.

Na orale toediening bij de mens wordt brimonidine goed geabsorbeerd en snel geëlimineerd.  Het grootste deel van de dosis (circa 74%) wordt binnen vijf dagen in de vorm van metabolieten in de urine uitgescheiden; de ongewijzigde vorm kon niet meer in de urine worden aangetoond. Uit in vitro studies met dierlijke en humane levers is gebleken dat het metabolisme voornamelijk via aldehydeoxidase en cytochroom P450 verloopt. De systemische eliminatie lijkt dan ook vooral via hepatische metabolisatie te verlopen.

Brimonidine wordt in oculaire weefsels voornamelijk aan melanine gebonden; deze binding is reversibel en zonder enige negatieve effecten. Bij afwezigheid van melanine treedt er geen accumulatie op.
Brimonidine wordt slechts in geringe mate in het menselijk oog gemetaboliseerd.

Timolol:
Na oculaire toediening van een 0,5 % oogdruppeloplossing bij mensen die een cataractoperatie ondergaan, was de piekconcentratie van timolol in het oogkamerwater 1 uur na het toedienen van de druppels 898 ng/ml. Een deel van de dosis ondergaat systemische resorptie en wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever. De halfwaardetijd van timolol in het plasma is circa 7 uur. Timolol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de lever. Timolol en de metabolieten ervan worden uitgescheiden door de nieren. Timolol is niet in grote mate gebonden aan plasma-eiwit.

Het oculaire- en systemische veiligheidsprofiel van de afzonderlijke componenten is omstandig aangetoond. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van de afzonderlijke bestanddelen op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Aanvullende oculaire studies naar de toxiciteit van Combigan bij herhaalde dosering wijzen evenmin op een speciaal risico voor mensen.

Brimonidine

In dierproeven konden geen teratogene effecten van brimonidinetartraat worden vastgesteld. Van brimonidinetartraat is aangetoond dat het bij konijnen abortus en bij ratten postnatale groeireductie veroorzaakt bij systemische toediening van doses die respectievelijk 37 en 134 keer hoger zijn dan de concentratie die bij mensen tijdens een behandeling wordt bereikt.

Timolol

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat bètablokkers een gereduceerde umbilicale bloedstroom, foetale groeireductie, vertraagde ossificatie en verhoogde foetale en postnatale sterfte veroorzaken, maar geen teratogeniciteit. Embryotoxiciteit (resorptie) bij konijnen en foetotoxiciteit (vertraagde ossificatie) bij ratten werden gezien bij hoge doseringen van timolol bij het moederdier. In teratogeen onderzoek met muizen, ratten en konijnen konden geen foetale misvormingen worden vastgesteld bij orale doses van timolol die tot 4.200 keer hoger waren dan de dagelijkse dosis Combigan bij de mens.

Benzalkoniumchloride
Natriumfosfaat, monobasisch monohydraat
Natriumfosfaat, dibasisch heptahydraat
Zoutzuur of natriumhydroxide om de pH aan te passen
Gezuiverd water

Niet van toepassing.

21 maanden.

Na eerste opening:  gebruiken binnen 28 dagen.

De fles in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.

Witte LDPE-fles (lage dichtheid polyethyleen) met schroefdop in polystyreen. Elke fles heeft een vulvolume van 5 ml.

De volgende verpakkingsgroottes zijn beschikbaar: doosjes met 1 of 3 flessen van 5 ml.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

1. Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 februari 2006.
2. Datum van hernieuwing van de vergunning: 30 maart 2010