Systemische effecten

• Brinzolamide en timolol worden systemisch geabsorbeerd. Door de bèta-adrenerge blokkerende component, timolol, kunnen dezelfde cardiovasculaire, pulmonale en andere bijwerkingen optreden als bij systemische bèta‑adrenerge blokkers. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toediening is lager dan na systemische toediening. Zie rubriek 4.2 om de systemische absorptie te verminderen.
• Gezien de systemische absorptie kunnen patiënten die AZARGA gebruiken overgevoeligheidsreacties, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), vertonen die met sulfonamidederivaten worden gezien. Op het moment van het voorschrijven moeten patiënten geïnformeerd worden over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Indien tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid voorkomen, moet het gebruik van AZARGA onmiddellijk worden stopgezet.

Hartaandoeningen

Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (zoals coronaire hartziekte, Prinzmetal angina pectoris en hartfalen) en hypotensie moet kritisch worden nagegaan of behandeling met bètablokkers aangewezen is en behandeling met andere werkzame bestanddelen moet overwogen worden. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen moeten worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van deze aandoeningen of bijwerkingen.

Vanwege het negatieve effect op de geleidingstijd, moeten bètablokkers met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een eerstegraads hartblok.

Bloedvataandoeningen

Patiënten met ernstige perifere circulatiestoornissen/aandoeningen (te weten ernstige vormen van de ziekte van Raynaud of het syndroom van Raynaud) moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Hyperthyreoïdie

Bètablokkers kunnen de tekenen van hyperthyreoïdie maskeren.

Spierzwakte

Er is gemeld dat bèta-adrenerge blokkerende geneesmiddelen de spierzwakte kunnen versterken bij bepaalde myasthene symptomen (vb. diplopie, ptose en algemene zwakte).

Ademhalingsstelselaandoeningen

Ademhalingsstelselreacties, met inbegrip van overlijden door bronchospasmen bij patiënten met astma, zijn waargenomen na toediening van sommige oftalmische bètablokkers. AZARGA moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte/matige chronische obstructieve pulmonaire aandoening (COPD) en alleen wanneer de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiele risico’s.

Hypoglykemie/diabetes

Bètablokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemieën of aan patiënten met labiele diabetes, omdat bètablokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.

Zuur/base-balansverstoringen

AZARGA bevat brinzolamide, een sulfonamide. Dezelfde bijwerkingen die toegeschreven worden aan sulfonamiden kunnen optreden na topische toediening. Verstoringen van de zuur/base-balans zijn gemeld met orale koolzuuranhydraseremmers. Aangezien dit geneesmiddel metabole acidose kan veroorzaken, is voorzichtigheid geboden als het gebruikt wordt bij patiënten met een risico op een nierfunctiestoornis. Het gebruik van dit geneesmiddel dient gestaakt te worden wanneer tekenen van ernstige reacties of overgevoeligheid zich voordoen.

Mentale oplettendheid

Orale koolzuuranhydraseremmers kunnen het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale oplettendheid en/of fysieke coördinatie vereisen. AZARGA wordt systemisch geabsorbeerd en daarom zou dit kunnen voorkomen bij topische toediening.

Anafylactische reacties

Patiënten met een anamnese van atopie of van ernstige anafylactische reacties op uiteenlopende allergenen kunnen tijdens het gebruik van bètablokkers gevoeliger zijn voor herhaalde blootstelling aan dergelijke allergenen en kunnen niet reageren op de gebruikelijke dosis adrenaline gebruikt voor de behandeling van anafylactische reacties.

Choroïdloslating

Choroïdloslating is gerapporteerd na toediening van geneesmiddelen die kamerwater verminderen (zoals timolol, acetazolamide) na filtratieprocedures.

Anesthesie tijdens chirurgie

Oftalmische bètablokkerende middelen kunnen de systemische bèta-agonistische effecten van bijvoorbeeld adrenaline blokkeren. De anaesthesist moet geïnformeerd worden wanneer de patiënt timolol gebruikt.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen

Het effect op de intraoculaire druk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt als timolol aan patiënten wordt gegeven die reeds een systemische bèta-blokker gebruiken. De reactie van deze patiënten moet nauwlettend in de gaten worden gehouden. Het gebruik van twee topische bèta‑adrenerge blokkers of twee lokale koolzuuranhydraseremmers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Er is kans op een additief effect op de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremmers bij patiënten die orale koolzuuranhydraseremmers en AZARGA gebruiken. De gelijktijdige toediening van AZARGA en orale koolzuuranhydraseremmers is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Oculaire effecten

Er is beperkte ervaring met AZARGA bij de behandeling van patiënten met pseudoexfoliatief glaucoom of pigmentglaucoom. Dergelijke patiënten dienen met de nodige voorzichtigheid te worden behandeld en nauwlettende controle van de IOD wordt aanbevolen.

AZARGA is niet onderzocht bij patiënten met nauwe‑kamerhoekglaucoom en het gebruik wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

Oftalmische bètablokkers kunnen droge ogen veroorzaken. Patiënten met een aandoening van de cornea moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

De mogelijke rol van brinzolamide op de corneale endotheelfunctie werd niet onderzocht bij patiënten met gecompromitteerde corneae (voornamelijk in patiënten met een laag aantal endotheelcellen). In het bijzonder patiënten die contactlenzen dragen werden niet bestudeerd en zorgvuldige controle van deze patiënten bij gebruik van brinzolamide wordt aanbevolen, aangezien koolzuuranhydraseremmers de corneale hydratie kunnen beïnvloeden. Dit kan leiden tot een corneadecompensatie en oedeem en het dragen van contactlenzen kan het risico voor de corneae vergroten. Zorgvuldige controle van patiënten met gecompromitterde corneae, zoals patiënten met diabetes mellitus of corneale dystrofie, wordt aanbevolen.

Patiënten die contactlenzen dragen, mogen AZARGA gebruiken als ze zorgvuldig gecontroleerd worden (zie verder onder ‘benzalkoniumchloride’).

Benzalkoniumchloride

AZARGA bevat benzalkoniumchloride, dat het oog kan irriteren en waarvan bekend is dat het zachte contactlenzen kan verkleuren. Contact met zachte contactlenzen dient te worden vermeden.
De patiënten moeten geïnstrueerd worden vóór toediening van AZARGA hun contactlenzen te verwijderen en 15 minuten te wachten na indruppeling van de dosis voordat zij hun contactlenzen weer inzetten.
Er werd ook gerapporteerd dat benzalkoniumchloride keratitis punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie veroorzaakt. Nauwlettend toezicht is vereist bij frequent of langdurig gebruik.

Leverfunctiestoornissen

Voorzichtigheid is geboden als AZARGA wordt gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Er is geen onderzoek naar specifieke geneesmiddeleninteracties uitgevoerd met AZARGA.

AZARGA bevat brinzolamide, een koolzuuranhydraseremmer, en alhoewel het topisch wordt toegediend, wordt het systemisch geabsorbeerd. Verstoringen van de zuur‑base balans werden gerapporteerd bij orale koolzuuranhydraseremmers. Er moet rekening worden gehouden met de kans op interacties bij patiënten die AZARGA krijgen toegediend.

Bij patiënten die een orale koolzuuranhydraseremmer krijgen met brinzolamide oogdruppels, bestaat de mogelijkheid op een additief effect van de bekende systemische effecten van koolzuuranhydraseremming. Gelijktijdige toediening van oogdruppels die brinzolamide bevatten en orale koolzuuranhydraseremmers wordt niet aanbevolen.

De cytochroom P‑450 iso‑enzymen verantwoordelijk voor het metabolisme van brinzolamide omvatten CYP3A4 (hoofdzakelijk), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9. Het is te verwachten dat CYP3A4‑remmers zoals ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en troleandomycine het metabolisme van brinzolamide via CYP3A4 zullen remmen. Voorzichtigheid is aangewezen wanneer gelijktijdig CYP3A4‑remmers worden toegediend. Accumulatie van brinzolamide is echter niet waarschijnlijk omdat renale eliminatie de belangrijkste route is. Brinzolamide is geen remmer van de cytochrome P‑450 iso‑enzymen.

Er bestaat een kans op additieve effecten die leiden tot hypotensie en/of duidelijke bradycardie wanneer een oftalmische oplossing met een bètablokker gelijktijdig wordt gebruikt met orale calciumkanaalblokkers, bèta‑adrenerge blokkerende middelen, anti‑arrhythmica (inclusief amiodaron), digitalisglycosiden, parasympathicomimetica, guanethidine.

Bètablokkers kunnen de respons verlagen op adrenaline die wordt gebruikt om anafylactische reacties te behandelen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of anafylaxie is extra voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

De hypertensieve reactie na plotseling stoppen van clonidine kan worden versterkt bij gebruik van bètablokkers. Voorzichtigheid is geboden als dit geneesmiddel samen met clonidine wordt gebruikt.

Bij gelijktijdige behandeling met CYP2D6‑remmers (zoals kinidine, fluoxetine, paroxetine) en timolol is een krachtigere systemische bètablokkade (zoals vertraagde hartslag, depressie) waargenomen. Voorzichtigheid is geboden.

Bètablokkers kunnen het hypoglykemisch effect van antidiabetica verhogen en de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4).

Mydriasis als gevolg van het gelijktijdig gebruik van oftalmische bètablokkers en adrenaline (epinefrine) werd af en toe gerapporteerd.

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van oftalmisch brinzolamide en timolol bij zwangere vrouwen. Dierstudies met brinzolamide hebben reproductietoxiciteit aangetoond na systemische toediening, zie rubriek 5.3. AZARGA mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij strikt noodzakelijk. Zie rubriek 4.2 om de systemische absorptie te verminderen.

Epidemiologisch onderzoek toonde geen misvormende effecten aan. Wanneer bètablokkers oraal worden toegediend is echter een risico op remming van de intra-uteriene groei waargenomen. Bovendien zijn tekenen en symptomen van bètablokkade (zoals bradycardie, hypotensie, ademnood en hypoglykemie) bij de neonaat waargenomen wanneer bètablokkers werden toegediend tot aan de bevalling. Als AZARGA wordt toegediend tot aan de bevalling moet de neonaat tijdens zijn/haar eerste levensdagen nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Het is niet bekend of oftalmisch brinzolamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Dierstudies hebben aangetoond dat brinzolamide in de moedermelk wordt uitgescheiden na orale toediening, zie rubriek 5.3.

Bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doses timolol in oogdruppels is het echter onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid in de moedermelk voldoende is om klinische symptomen van bètablokkade bij het kind te veroorzaken. Zie rubriek 4.2 om de systemische absorptie te verminderen.

Toch kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met AZARGA moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek uitgevoerd om de effecten van topisch oculaire toediening van Azarga op de vruchtbaarheid bij de mens te beoordelen.

Niet-klinische gegevens tonen van zowel brinzolamide als timolol geen effecten aan op de vruchtbaarheid van de man of vrouw na orale toediening. Er worden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid verwacht bij gebruik van AZARGA.

AZARGA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen kunnen van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Als de patiënt na het indruppelen wazig ziet, moet hij/zij wachten tot het gezichtsvermogen weer is hersteld alvorens een voertuig te besturen of een machine te bedienen.

Koolzuuranhydraseremmers kunnen het vermogen verminderen om taken uit te voeren die mentale oplettendheid en/of fysische coördinatie vereisen (zie rubriek 4.4).

Bij een accidentele inname zijn de mogelijke symptomen van overdosering door de bètablokkade bradycardie, hypotensie, hartfalen en bronchospasme.

In geval er zich een overdosering met AZARGA oogdruppels voordoet, moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn. Brinzolamide kan verstoring van de elektrolytenbalans, ontwikkeling van acidose en mogelijke effecten op het zenuwstelsel veroorzaken. De elektrolytenconcentraties in het serum (in het bijzonder van kalium) en pH‑waarden in het bloed moeten worden gecontroleerd. Studies hebben aangetoond dat timolol niet gemakkelijk door middel van dialyse kan worden verwijderd.

Farmacotherapeutische categorie: oogmiddelen, antiglaucoompreparaten en miotica, ATC‑code: S01ED51

Werkingsmechanisme

AZARGA bevat twee actieve bestanddelen: brinzolamide en timololmaleaat. Deze twee bestanddelen verlagen een verhoogde IOD hoofdzakelijk door de secretie van kamerwater te reduceren. Zij doen dit echter via een verschillend werkingsmechanisme. Het gecombineerde effect van de twee actieve bestanddelen zorgt voor een additionele IOD‑verlaging vergeleken met ieder bestanddeel afzonderlijk.

Brinzolamide is een krachtige remmer van humaan koolzuuranhydrase II (CA‑II), het meest voorkomende iso‑enzym in het oog. De inhibitie van koolzuuranhydrase in de ciliaire processen van het oog, vermindert de afscheiding van kamerwater, waarschijnlijk door de vorming van bicarbonaationen te vertragen, met een vermindering van natrium‑en vloeistoftransport als gevolg.

Timolol is een niet‑selectieve adrenerge blokker die geen intrinsiek sympathicomimetisch, direct myocardonderdrukkend of membraanstabiliserend effect heeft. Uit tonografisch en fluorofotometrisch onderzoek bij de mens blijkt dat de belangrijkste werking is gerelateerd aan verminderde kamerwaterproductie en een lichte toename van de uitstroom.

Farmacodynamische effecten

Klinische effecten
In een 12 maanden durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met open‑kamerglaucoom of oculaire hypertensie, die volgens de onderzoeker voordeel zouden kunnen hebben bij een combinatietherapie en een gemiddelde IOD‑uitgangswaarde hadden van 25 tot 27 mmHg, was het gemiddelde IOD‑verlagend effect van een tweemaal daagse dosis AZARGA 7 tot 9 mmHg. Bij alle meetpunten gedurende alle onderzoeksdagen werd de non‑inferioriteit op de gemiddelde IOD‑reductie van AZARGA ten opzichte van dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml aangetoond.

In een 6 maanden durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met open‑kamerglaucoom of oculaire hypertensie en een gemiddelde IOD‑uitgangswaarde van 25 tot 27 mm Hg, was het gemiddelde IOD‑verlagend effect bij een tweemaal daagse dosis AZARGA, 8 tot 9 mmHg. Dit was tot 3 mmHg hoger dan een tweemaal daagse dosis brinzolamide van 10 mg/ml en tot 2 mmHg hoger dan een tweemaal daagse dosis timolol van 5 mg/ml. Een statistisch superieure reductie in gemiddelde IOD ten opzichte van zowel brinzolamide als timolol werd waargenomen op alle meetpunten en onderzoeksdagen tijdens de studie.

In drie gecontroleerde klinische studies was het oculair ongemak na indruppeling van AZARGA significant lager dan dat van dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Absorptie

Na topische oculaire toediening worden brinzolamide en timolol geabsorbeerd door de cornea en komen terecht in de systemische circulatie. In een farmacokinetische studie, ontvingen gezonde proefpersonen voordat gestart werd met de toediening van AZARGA, oraal tweemaal daags brinzolamide (1 mg) gedurende 2 weken om de tijd te reduceren die nodig is om steady‑state te bereiken. Na een tweemaal daagse dosering van AZARGA gedurende 13 weken, was de gemiddelde concentratie brinzolamide in rode bloedcellen (RBC) 18,8  3,29 µM, 18,1  2,68 µM en 18,4  3,01 µM na respectievelijk 4, 10 en 15 weken. Dit toont aan dat de steady state RBC concentratie van brinzolamide gehandhaafd bleef.

Na toediening van AZARGA gedurende steady state, was de gemiddelde C_max in plasma en de AUC₀‑_12h van timolol 27% respectievelijk 28% lager (C_max: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC₀‑_12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) in vergelijking met de toediening van 5 mg/ml timolol (C_max: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC_0‑12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). De lagere systemische blootstelling aan timolol na toediening van AZARGA is klinisch niet relevant. Na toediening van AZARGA werd de gemiddelde C_max van timolol bereikt na 0,79 ± 0,45 uur.

Distributie

De eiwitbinding van brinzolamide in plasma is matig (ongeveer 60%). Brinzolamide accumuleert in RBCs vanwege zijn hoge affiniteit aan CA‑II en in mindere mate aan CA‑I te binden. De actieve N‑desethyl metaboliet accumuleert ook in RBCs, waar het voornamelijk bindt aan CA‑I. De affiniteit van brinzolamide en zijn metaboliet voor RBC en CA in weefsel resulteert in lage plasma‑concentraties.

Distributiegegevens in oogweefsel van konijnen tonen aan dat timolol in kamerwater gemeten kan worden tot 48 uur na toediening van AZARGA. Bij steady‑state concentraties kan timolol tot 12 uur na toediening van AZARGA gemeten worden in humaan plasma.

Biotransformatie

Bij de metabolisatie‑routes voor het metaboliseren van brinzolamide zijn N‑dealkylatie, O‑dealkylatie en oxidatie van de N‑propyl zijketen betrokken. N‑desethyl brinzolamide is de voornaamste metaboliet van brinzolamide die in de mens gevormd wordt. In aanwezigheid van brinzolamide bindt N‑desethyl brinzolamide ook aan CA‑I en accumuleert in RBCs. In vitro studies tonen aan dat bij de metabolisatie van brinzolamide hoofdzakelijk CYP3A4 betrokken is alsmede ten minste vier andere isoenzymen (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9).

Timolol wordt via twee routes gemetaboliseerd. Eén route geeft een ethanolaminezijketen op de thiadiazolring en de andere geeft een ethanolzijketen op de morfolinestikstof en een tweede vergelijkbare zijketen met een carbonylgroep naast de stikstof. De metabolisatie van timolol wordt voornamelijk verzorgd door CYP2D6.

Eliminatie

Brinzolamide wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (ongeveer 60%). Ongeveer 20% van de dosis werd in de urine teruggevonden als metaboliet. Brinzolamide en N‑desethyl‑brinzolamide zijn de voornaamste bestanddelen die in de urine gevonden worden, samen met sporenconcentraties van (< 1%) N‑desmethoxypropyl en O‑desmethyl metabolieten.

Timolol en zijn metabolieten worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Ongeveer 20% van een dosis timolol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De rest wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van metabolieten. De plasmahalfwaardetijd van timolol is 4,8 uur na toediening van AZARGA.

Brinzolamide

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen voor brinzolamide. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij enkelvoudige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en oogirritatie na topische toediening.

Ontwikkelingstoxiciteitsstudies bij konijnen met een orale doses brinzolamide tot 6 mg/kg/dag (214 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis van 28 μg/kg/dag) lieten geen effect zien op de foetale ontwikkeling, ondanks significante maternale toxiciteit. Vergelijkbare studies bij ratten resulteerden in een geringe vermindering in ossificatie van de schedel en sternebrae van foetussen van moederdieren bij brinzolamide doses van 18 mg/kg/dag (642 keer de aanbevolen dagelijkse klinische dosis), maar niet bij doses van 6 mg/kg/dag. Deze bevindingen werden gezien bij doses die metabole acidose veroorzaakten met een afname in de groei van het lichaamsgewicht van het moederdier en een afname van het gewicht van de foetus. Dosis‑gerelateerde afnamen in het gewicht van de foetus werden geobserveerd in jongen van moederdieren die brinzolamide oraal kregen toegediend, variërend van een lichte afname (ongeveer 5‑6%) bij 2 mg/kg/dag tot bijna 14% bij 18 mg/kg/dag. Tijdens lactatie was de maximale dosering waarbij geen bijwerkingen optraden bij de jongen 5 mg/kg/dag.

Timolol

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen voor timolol. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij enkelvoudige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en oogirritatie na topische toediening. In reproductietoxiciteitsstudies met timolol werd een vertraagde foetale ossificatie bij ratten aangetoond, echter zonder bijwerkingen op de postnatale ontwikkeling (bij 50 mg/kg/dag of 3.500 keer de dagelijkse klinische dosis van 14 μg/kg/dag) en een toegenomen foetale resorptie bij konijnen (bij 90 mg/kg/dag of 6.400 keer de dagelijkse klinische dosis).

Benzalkoniumchloride
Mannitol (E421)
Carbopol 974P
Tyloxapol
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Zoutzuur en/of natriumhydroxide (voor het instellen van de pH)
Gezuiverd water

Niet van toepassing.

2 jaar

4 weken na eerste opening.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Rond flesje van 5 ml uit ondoorzichtig polyethyleen van lage dichtheid met een druppelteller en een witte polypropyleen schroefdop met 5 ml suspensie

Kartonnen doosje met 1 of 3 flesjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 november 2008
Datum van laatste verlenging: 26 augustus 2013