• Epinefrine moet met de grootste omzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, waaronder angor pectoris, tachycardie of myocardinfarct. Het mag uitsluitend worden toegediend of voorgeschreven als de voordelen belangrijker zijn dan de mogelijke risico’s voor de patiënt.
• Epinefrine moet met voorzichtigheid worden toegediend aan bejaarde patiënten, diabetici alsook aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor sympathicomimetische amines.
• Epinefrine moet met de grootste omzichtigheid worden toegediend in geval van algemene anesthesie met gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals halothaan (risico van ventrikelfibrillatie). In dat geval moeten hoge dosissen Epinefrine vermeden worden (de concentratie van de toegediende oplossing mag niet hoger zijn dan 1:100.000 en de toedieningssnelheid mag niet hoger zijn dan 1 ml/minuut); ook andere factoren die de myocardprikkelbaarheid kunnen verhogen, moeten vermeden worden, zoals hypoxie of gelijktijdige gebruik van cocaïne. Profylactische toediening van lidocaïne of van propranolol aan 0,05 mg/kg kan prikkelbaarheid van de ventrikels voorkomen. Combinatie van gehalogeneerde anesthetica en Epinefrine blijft echter gevaarlijk en er werden fatale gevallen gemeld.
• Voorzichtigheid is ook geboden in geval van psychoneurotische stoornissen, chronisch astma of emfyseem in verband met degeneratief hartlijden.
• De combinatie van MAO-I vereist ook voorzorgen bij gebruik.
• Zoals met de andere sympathicomimetica moet hypovolemie (of hypovolemische collaps) gecorrigeerd worden vóór toediening van Epinefrine.
• Bij vermoeden van gasgangreen na toediening van Epinefrine moet onmiddellijk een gepaste behandeling ingesteld worden.
• Toediening van een sympathicomimeticum met α-1-agonistische werking aan patiënten met occlusief vaatlijden is eveneens een risicofactor voor necrose of gangreen. In dergelijke gevallen is strikt toezicht op de doorbloeding in de extremiteiten dus aanbevolen.
• Het is ook aanbevolen om extravasatie te vermijden tijdens I.V. toediening omdat dit necrose van de omliggende weefsels kan veroorzaken. Indien zich desondanks extravasatie voordoet, moet het betreffende gebied geïnfiltreerd worden met 10 à 15 ml 0,9 % NaCl oplossing voor injectie met daarin 5 à 10 mg fentolamine, door middel van een injectiespuit met fijne, hypodermale naald. Deze dosering wordt voor kinderen verhoudingsgewijze verminderd.
• Patiënten die langdurig met niet-cardioselectieve ß-blokkers behandeld worden, kunnen tamelijk ongevoelig blijven voor de effecten van Epinefrine bij behandeling van anafylaxis; in dat geval moet dus I.V. toediening van een selectievere ß2-agonist, zoals salbutamol, overwogen worden of vasculaire vulling.
• De aanwezigheid van sulfiet in de Epinefrineoplossingen kan bij zeer gevoelige patiënten (in het bijzonder astmapatiënten) soms ernstige overgevoeligheidsreacties veroorzaken, waaronder anafylaxis of astma-aanvallen. De aanwezigheid van sulfiet en dus de kans op allergische reacties, mag echter geen aanleiding geven tot een systematische weigering het geneesmiddel te gebruiken bij ernstige allergische reacties of andere spoedomstandigheden. Er moet aan het risico op bijwerkingen door aanwezigheid van sulfiet worden gedacht bij astmapatiënten met paradoxale verergering van hun ademhalingsfunctie of symptomen na gebruik van het geneesmiddel, alsook bij patiënten bij wie dosisverhoging een afname van het bronchodilaterende effect teweegbrengt.
• Het is aanbevolen aan personen die een anafylactische shock kunnen ontwikkelen ten gevolge van een insectenbeet en die ver van een medisch centrum verwijderd zijn, om in hun urgentiekit een 0,1% Epinefrineoplossing voor injectie ter beschikking te hebben. Deze oplossing vervangt geenszins medische behandeling maar maakt het mogelijk dat deze personen zich een Epinefrine-injectie toedienen of laten toedienen in geval van nood, van zodra de voortekenen van een ernstige allergische reactie optreden (pruritus van de mucosa of erytheem, zwelling van lippen of orofarynx, borstbeklemming, profuus zweten). Bij voorschrijven van Epinefrine aan dergelijke patiënten is het belangrijk dat de arts duidelijk uitlegt hoe de spuit te gebruiken en informeert over de effecten van Epinefrine.
• De symptomen kunnen variëren van urticaria, maagdarmstoornissen (waaronder: nausea, krampen, braken, onvrijwillige stoelgang), conjunctivitis, rhinitis, astma, angioedeem tot anafylactische shock; dit laatste kan variëren van eenvoudige malaise met hypotensie tot dodelijke shock in enkele seconden.
Patiënten met tekenen van echte anafylaxis, met of zonder urticaria of vasomotorische opwellingen, moeten onder strikt toezicht geplaatst worden om tekenen van mogelijk levensbedreigende verergering vroegtijdig te onderkennen. Behandeling van ernstige gevallen moet plaatsvinden in een gespecialiseerde dienst. Van zodra de patiënt gestabiliseerd is, wordt hij in observatie gehouden gedurende de volgende 24 uur omdat zich in 20 % van de gevallen 4 à 8 uur na een eerste respons op behandeling een recidief voordoet.
• De Epinefrineoplossing mag niet worden gebruikt indien ze roze of bruin verkleurd is [teken dat de Epinefrine geoxideerd is] of een neerslag bevat.
• Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

Interacties met andere sympathicomimetica
Gelijktijdig gebruik van Epinefrine en andere sympathicomimetica moet worden vermeden omwille van het risico van versterkte effecten en dus toegenomen toxiciteit.

Interacties met α- en ß-blokkers
De cardiale en bronchodilatatorische effecten van Epinefrine worden tegengegaan door ß-blokkers, zoals propranolol; er werd aangetoond dat propranolol de gunstige bloeddrukverhogende en bronchusverwijdende werking van Epinefrine remt, dat werd toegediend omwille van anafylactische reactie. Daarom kunnen patiënten die langdurig met bepaalde niet-selectieve ß-blokkers behandeld werden en die een anafylactische reactie ontwikkelen, eerder ongevoelig blijken voor behandeling met Epinefrine. Vasoconstrictie en hypertensie ten gevolge van hoge dosissen Epinefrine worden tegengewerkt door α-blokkers, zoals fentolamine.
Door hun α-blokkerende eigenschappen kunnen ergotalkaloïden overigens ook het bloeddrukverhogend effect van Epinefrine tegenwerken.

Interacties met algemene anesthetica
Toediening van Epinefrine aan patiënten onder cyclopropaan of gehalogeneerde anesthetica verhoogt de cardiale prikkelbaarheid en blijkt het myocard gevoeliger te maken voor Epinefrine, met als resultaat het ontstaan van aritmieën (zie ook rubrieken 4.3 « Contra-indicaties » en 4.4 « Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik »)

Interacties met andere stoffen
• Toediening van Epinefrine moet vermeden worden bij patiënten die hoge dosissen van andere aritmogene stoffen krijgen, zoals bijvoorbeeld hartglycosiden of kinidine.
• Tricyclische antidepressiva (zoals imipramine), maprotiline, bepaalde antihistaminica (in het bijzonder difenhydramine, tripelennamine en dexchlorfeniramine) en ook schildklierhormonen kunnen de effecten van Epinefrine versterken, in het bijzonder op het hartritme.
• Gelijktijdig gebruik van sympathicomimetica en M.A.O.-I kan de hartstimulering en vasopressoreffecten verlengen en versterken, met als gevolg: hoofdpijn, aritmie, braken, ernstige hypertensiecrisis en/of hyperpyrexie. Ook bij patiënten die 2 à 3 weken daarvoor met M.A.O.-I behandeld werden, moet de eerste dosis van een sympathicomimeticum met 10 % verminderd worden.
• Gelijktijdig gebruik van een sympathicomimeticum en cocaïne kan de cardiovasculaire effecten van beide versterken en dus ook het risico op bijwerkingen verhogen.
Zo ook kan gelijktijdig gebruik van een sympathicomimeticum en doxapram de bloeddrukverhogende effecten van beide stoffen versterken.
Er kunnen ook additieve effecten worden waargenomen bij gelijktijdig gebruik van een sympathicomimeticum en één van de volgende stoffen: ergonovine, methylergonovine, methysergide, ergotamine, oxytocine, methyldopa en methylfenidaat.
• Bij gelijktijdig gebruik kunnen sympathicomimetica de doeltreffendheid van nitraten verminderen. Omgekeerd kunnen nitraten het bloeddrukverhogend effect van sympathicomimetica tegenwerken. Toch blijft deze combinatie mogelijk.
• Naast het feit dat fenoxybenzamine het vasoconstrictorisch effect van sympathicomimetica kan tegenwerken, kan gelijktijdig gebruik overmatige hypotensie alsook tachycardie veroorzaken.
• Bij gelijktijdig gebruik kan Epinefrine de doeltreffendheid van antihypertensiva verminderen.
• Epinefrine mag niet gebruikt worden om circulatoire collaps of hypotensie te bestrijden die veroorzaakt wordt door fenothiazines (omwille van het risico van paradoxaal effect).
• Omdat Epinefrine hyperglykemie kan veroorzaken (door remming van de insulinesecretie), vooral bij herhaalde toedieningen, kan dosisaanpassing van de insuline of orale antidiabetica nodig zijn in geval van gelijktijdige toediening.
• Omdat de werking van catecholamines snel geneutraliseerd wordt in basisch milieu, wordt best vermeden om natriumbicarbonaatoplossingen en Epinefrine via dezelfde intraveneuze lijn toe te dienen (zie ook rubriek 6.2. « Gevallen van onverenigbaarheid»).

Epinefrine remt spontane of geïnduceerde baarmoedercontracties bij zwangere vrouwen en kan zo de tweede fase van de arbeid vertragen en langdurige uterusatonie met bloeding veroorzaken. Bij gebruik tijdens de zwangerschap kan Epinefrine anoxie van de foetus veroorzaken. Parenterale toediening van Epinefrine om de bloeddruk tijdens spinale anesthesie op peil te houden, kan overigens ook een versnelde hartfrequentie bij de foetus veroorzaken. Epinefrine mag dus niet gebruikt worden als de maternele bloeddruk hoger is dan 130/80 mmHg. In ieder geval mag Epinefrine tijdens de zwangerschap uitsluitend gebruikt worden als de arts oordeelt dat het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan de mogelijke risico’s voor de foetus.

Epinefrine komt in de moedermelk terecht. Gebruik door zogende vrouwen kan ernstige bijwerkingen veroorzaken bij de zuigeling. Bij behandeling met Epinefrine moet de borstvoeding onderbroken worden.

Niet van toepassing. Dit geneesmiddel is bestemd voor spoedomstandigheden.

Symptomen
Overdosering kan te wijten zijn aan:
- toediening van te hoge dosissen,
- accidentele I.V. toediening van dosissen die normaalgezien bedoeld zijn voor I.M. toediening

Overdosering uit zich door:
- Ernstige hypertensie die bloedingen (cerebrovasculaire of andere bloedingen) en hemiplegie kan veroorzaken, vooral bij geriatrische patiënten;
- Longoedeem ten gevolge van stijging van de arteriële druk in de longen;
- Ademhalingsmoeilijkheden, waaronder hyperventilatie, soms voorafgegaan door een korte apneuperiode;
- Voorbijgaande bradycardie gevolgd door tachycardie alsook andere, mogelijk levensbedreigende aritmieën;
- Myocardaantasting die zich uit door ECG-wijzigingen en door significante stijgingen van de SGOT-spiegels;
- Bleekheid, rillingen, nierinsufficiëntie en metabole acidose.

Behandeling
Aangezien Epinefrine snel gemetaboliseerd wordt, is de behandeling van acute overdosering vooral symptomatisch.
Indien longoedeem de ademhaling belemmert, kan beademing noodzakelijk zijn.
Aritmieën kunnen behandeld worden met ß-blokkers, zoals propranolol.

Farmacotherapeutische categorie: adrenergicum en dopaminergicum.
ATC-code: C01 CA 24

Epinefrine is een sympathicomimeticum dat wordt aangemaakt door het bijniermerg en dat zijn werking uitoefent op zowel de alfa- als bèta-adrenerge receptoren:
Alfa-effecten (α):
• Vasoconstrictie;
• Contractie van de gladde spieren: uterus en blaas;
• Pupildilatatie.
Bèta-effecten (β) :
• Vasodilatatie ter hoogte van de viscera, coronairen en skeletspieren;
• Positief chronotroop effect (nl. versnelde hartfrequentie) via de sinusknoop en positief inotroop effect op het myocard (nl. toegenomen contractiekracht van het myocard);
• Relaxatie van de niet-vasculaire gladde spieren: uterus en blaas en dilatatie van de darmsfincters;
• Bronchusdilatatie.

Het vasoconstrictorisch effect is sterker dan het vasodilaterend effect. Door rechtstreekse inwerking op de bèta-1-receptoren van het myocard en in functie van de dosis en toedieningssnelheid kan Epinefrine het hart stimuleren en zo de hartfrequentie, het hartdebiet en de coronaire doorbloeding doen toenemen.
De metabolische werking van Epinefrine verklaart grotendeels de bèta-effecten. Er wordt activering van adenylcyclase waargenomen, dat ATP omzet tot cyclisch AMP, alsook een toename van de hepatische glycogenolyse en dus van de glykemie.

Het gebruik van Epinefrine voor de spoedbehandeling van anafylactische shock steunt hoofdzakelijk op de volgende eigenschappen:
• Perifere vasoconstrictie;
• Ontspanning van de bronchiale spieren en remming van de vrijzetting van ontstekings- of allergiemediatoren;
• Positief bathmotroop en inotroop effect.

In geval van hartstilstand spelen de α-stimulerende eigenschappen van Epinefrine de hoofdrol. De β- stimulerende eigenschappen van Epinefrine zijn minder gunstig omdat ze aanleiding geven tot een toegenomen zuurstofverbruik door het myocard en tot verminderde subendocardiale doorbloeding.

Parenteraal toegediende Epinefrine heeft een snelle actiepiek en een gemiddelde halfwaardetijd tussen 2,5 en10 minuten.

Na I.M. toediening wordt de absorptie van Epinefrine vertraagd door plaatselijke vasoconstrictie ter hoogte van de toedieningsplaats, zodat de verwachte effecten zich slechts geleidelijk aan vertonen en langer duren dan op basis van de halfwaardetijd wordt vermoed. Lichte massage ter hoogte van de toedieningsplaats kan de absorptie verbeteren.
De plasmaconcentraties van endogene Epinefrine wisselen van 30 tot 160 microgram/ml. De binding aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 50%.
Epinefrine wordt snel geïnactiveerd, hoofdzakelijk door opname en metabolisatie in de sympathische zenuwuiteinden. De circulerende fractie wordt in de lever en andere weefsels gemetaboliseerd door een combinatie van reacties waarbij de enzymen catechol-o-methyltransferase et monoamineoxidase betrokken zijn. Epinefrine ondergaat meer in het bijzonder oxidatieve deaminering en o-demethylering, gevolgd door hetzij reductie, glucuronidatie of sulfering. 70 à 95% van de intraveneus toegediende dosis wordt met de urine uitgescheiden, waarvan 80% onder vorm van de o-methyl-metaboliet, 2% onder vorm van de catechol-metaboliet en slechts 1 % in ongewijzigde vorm.
De belangrijkste met de urine uitgescheiden metaboliet is 4-hydroxy-3-methoxymandelinezuur (HMMA). De andere metabolieten zijn 4-hydroxy-3-methoxyfenylacetine (HVA), geconjugeerde metanefrine, 4-hydroxy-3-methoxyfenylglycol, N-methyl-Epinefrine alsook kleine hoeveelheden 3,4 dihydroxymandelinezuur, in geconjugeerde of ongewijzigde vorm.

Epinefrine bleek mutageen te zijn in Ames tests (op Salmonella typhimurium stam TA 100) aan dosissen van 3 333 microgram en 10 000 microgram per schaal.
Het bleek mutageen in tests op L5178Y muizenlymfoomcellen vanaf 100 microgram/ml (kleinste werkzame dosis).
Reproductiestudies bij ratten toonden aan dat een dosis Epinefrine van 0,72 mg/kg/dag, toegediend via continue IV infusie op dagen 13 tot 19 van de dracht, een verminderd bloeddebiet in de uterus en placenta veroorzaakt, zonder effect op het gewicht van moeder en foetus en zonder letaal effect voor de foetus.

Natriumchloride,
Natriummetabisulfiet (E223),
Wijnsteenzuur,
Water voor injectie.

Omdat de molecule Epinefrine gemakkelijk afgebroken wordt en omwille van het ontbreken van studies naar de verenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen geïnjecteerd worden.
Niet verdunnen in basische oplossingen.

Epinefrine mag vermengd worden met 0,9 % NaCl oplossingen (isotone oplossing) maar is niet verenigbaar met geconcentreerdere oplossingen. De stabiliteit van Epinefrine in een 5 % glucoseoplossing daalt als de pH hoger is dan 5,5.

3 jaar

Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C) en beschermen tegen licht. De oplossing bewaren beneden 25°C gedurende een periode die 6 maanden niet overschrijdt.

De oplossing niet in de vriezer bewaren (dat kan het effect van Epinefrine vertragen).
De oplossing niet gebruiken als ze roze of bruin verkleurd is, als ze niet helder is of als ze een neerslag bevat.

Ampullen in glas van 1ml, verpakt per 1, 5 ampullen (publiek) en 10, 50, 100 ampullen (hospitaalgebruik).

Geen bijzondere vereisten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

20/10/2008