Behandeling met Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik levert lagere systemische steroïdenconcentraties op dan de conventionele orale glucocorticosteroïdetherapie met systemisch werkende corticoïden. Transfer van een andere glucocorticosteroïdebehandeling kan resulteren in het opnieuw verschijnen of optreden van symptomen gerelateerd aan de wijziging in systemische steroïdespiegels.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met tuberculose, hypertensie, diabetes mellitus, osteoporose, ulcus pepticum, glaucoom, cataract, familiale voorgeschiedenis van suikerziekte, familiale voorgeschiedenis van glaucoom, of elke andere toestand waarbij glucocorticoïden bijwerkingen kunnen hebben.

Systemische effecten van glucocorticosteroïden kunnen optreden, vooral als ze voorgeschreven worden bij hoge doses en voor langere periodes. Zulke effecten kunnen zijn: cushing-syndroom, onderdrukking van de bijnier, groeiachterstand, verminderde botmineraaldichtheid, cataract, glaucoom en een brede waaier van psychiatrische/gedragseffecten (zie rubriek 4.8).

Infectie
Onderdrukking van de ontstekingsreactie en immuunwerking verhoogt de gevoeligheid voor infecties en hun ernst. Er moet rekening gehouden worden met het risico op verergering van bacteriële, schimmel-, amoebe- en virusinfecties tijdens een glucocorticosteroïdenbehandeling. Het klinische beeld kan vaak atypisch zijn en ernstige infecties zoals septikemie en tuberculose kunnen gemaskeerd worden en kunnen daarom een gevorderd stadium bereiken voordat ze herkend worden.

Windpokken
Windpokken (waterpokken) is een bijzondere bekommernis, omdat deze normaal niet ernstige aandoening fataal kan zijn bij immuunonderdrukte patiënten. Patiënten zonder duidelijke voorgeschiedenis van windpokken moet aangeraden worden om nauw persoonlijk contact met windpokken of Herpes zoster te vermijden en bij blootstelling dringend medische diensten te raadplegen. Passieve immunisatie met Varicella zoster-immunoglobuline (VZIG) is nodig voor blootgestelde niet-immune patiënten die systemisch glucocorticosteroïden toegediend krijgen of deze in de afgelopen 3 maanden hebben gebruikt. Dit moet binnen 10 dagen na de blootstelling aan waterpokken gegeven worden. Als een diagnose van waterpokken bevestigd wordt, vereist de aandoening een gespecialiseerde verzorging en spoedbehandeling. Er mag niet gestopt worden met glucocorticosteroïden en het kan zijn dat de dosis verhoogd moet worden.

Mazelen
Patiënten met een gecompromitteerde immuniteit die in contact komen met mazelen, moeten zo snel mogelijk na de blootstelling het normale immunoglobuline krijgen.

Vaccins
Levende vaccins mogen niet toegediend worden aan personen die chronisch glucocorticosteroïden gebruiken. De antilichaamrespons op andere vaccins kan verzwakt zijn.

Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van de ervaring met patiënten in het late stadium van primaire biliaire cholangitis (PBC) met levercirrose is een toegenomen systemische beschikbaarheid van budesonide voor alle patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie te verwachten.
Bij patiënten echter met een leveraandoening zonder levercirrose was budesonide in dagelijkse orale doses van 9 mg veilig en het werd goed verdragen. Er zijn geen aanwijzingen dat een specifieke dosisaanbeveling nodig zou zijn voor patiënten met niet-cirrotische leveraandoeningen of een slechts licht verstoorde leverfunctie.

Visusstoornis
Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Pediatrische patiënten
Budenofalk 2mg/dosis schuim voor rectaal gebruik mag niet toegediend worden aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, wegens onvoldoende ervaring bij patiënten van deze leeftijdsgroep. De beschikbare veiligheidsinformatie over gebruik van Budenofalk 2mg/dosis schuim voor rectaal gebruik buiten de indicatie bij de pediatrische populatie is samengevat in rubriek 4.8.

Andere
Glucocorticosteroïden kunnen de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) onderdrukken en de stressrespons verzwakken. Als patiënten een operatie of andere stress moeten ondergaan, is een aanvullende systemische glucocorticosteroïdenbehandeling aanbevolen.

Gelijktijdige behandeling met ketoconazol of andere CYP3A4-remmers moet vermeden worden (zie rubriek 4.5).

Dit geneesmiddel bevat 600,3 mg propyleenglycol per dosis Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik. Propyleenglycol kan huidirritatie veroorzaken.

Cetylalcohol en cetostearylalcohol kunnen plaatselijk huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis).

Farmacodynamische interacties
Hartglycosiden
De werking van het glycoside kan versterkt worden door kaliumgebrek.

Saluretica
De kaliumuitscheiding kan versterkt worden.

Farmacokinetische interacties

Cytochroom P450
CYP3A4-remmers
Verwacht wordt dat gelijktijdige behandeling met CYP3A-remmers, waaronder geneesmiddelen die cobicistat bevatten, het risico op systemische bijwerkingen zal verhogen. De combinatie moet worden vermeden, tenzij de voordelen zwaarder wegen dan het verhoogde risico op systemische corticosteroïde bijwerkingen, in welk geval patiënten moeten worden gecontroleerd op systemische corticosteroïde bijwerkingen.
Ketoconazol 200 mg eenmaal per dag p.o. verhoogde de plasmaconcentratie van budesonide (3 mg eenmalige dosis) ongeveer met een factor 6 bij gelijktijdige toediening. Als ketoconazol 12 uur na budesonide werd toegediend, stegen de concentraties ongeveer met een factor 3. Aangezien er onvoldoende gegevens zijn voor doseringsaanbevelingen, moet de combinatie vermeden worden.

Andere krachtige remmers van CYP3A4 zoals ritonavir, itraconazol, claritromycine en pompelmoessap kunnen waarschijnlijk een duidelijke stijging veroorzaken van de plasmaconcentratie van budesonide. Daarom moet gelijktijdige inname van budesonide vermeden worden.

CYP3A4-inductoren
Verbindingen of geneesmiddelen, zoals carbamazepine en rifampicine, die CYP3A4 induceren, kunnen de systemische, maar ook de lokale blootstelling van de darmmucosa aan budesonide verminderen. Een aanpassing van de budesonidedosis kan noodzakelijk zijn.

CYP3A4-substraten
Verbindingen of geneesmiddelen die afgebroken worden door CYP3A4 kunnen in competitie treden met budesonide. Dit kan leiden tot een hogere plasmaconcentratie van budesonide als het concurrerende middel een sterkere affiniteit heeft voor CYP3A4 of - als budesonide sterker bindt aan CYP3A4 - de concentratie van het concurrerende middel in het plasma kan stijgen en dan kan een dosisaanpassing/-verlaging voor dit geneesmiddel nodig zijn.

Hoge plasmaconcentraties en versterkte effecten van glucocorticosteroïden werden gemeld bij vrouwen die ook oestrogenen of orale anticonceptie gebruiken, maar dit werd niet waargenomen bij orale laag gedoseerde combinatiecontraceptiva.

Invloed op diagnostische tests
Omdat de bijnierfunctie onderdrukt kan worden door behandeling met budesonide, kan een ACTH-stimulatietest voor de diagnose van hypofyse-insufficiëntie valse resultaten (lage waarden) opleveren.

Zwangerschap
Toediening tijdens de zwangerschap moet vermeden worden tenzij er dwingende redenen zijn voor een behandeling met Budenofalk schuim voor rectaal gebruik. Er zijn weinig gegevens van zwangerschapsresultaten na orale toediening van budesonide aan mensen. Hoewel gegevens over het gebruik van geïnhaleerd budesonide in een groot aantal blootgestelde zwangerschappen niet wijzen op een nadelig effect, moet er verwacht worden dat de concentratiepiek van budesonide in het plasma hoger is bij de behandeling met Budenofalk schuim voor rectaal gebruik dan met geïnhaleerd budesonide. Bij drachtige dieren bleek budesonide, net als andere glucocorticosteroïden, afwijkingen te veroorzaken in de foetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De relevantie hiervan voor de mens werd nog niet vastgesteld.

Borstvoeding
Budesonide wordt uitgescheiden in de menselijke melk (er zijn gegevens over de uitscheiding na inhalatie beschikbaar).
Er worden echter slechts lichte effecten verwacht op een zuigeling die borstvoeding krijgt na gebruik van Budenofalk binnen de therapeutische spreiding. Er moet een beslissing getroffen worden over stopzetting van de borstvoeding of stopzetting/zich onthouden van de behandeling met budesonide, na afweging van de voordelen van borstvoeding voor het kind en van de behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van budesonide op de menselijke vruchtbaarheid. De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed na behandeling met budesonide in experimenteel onderzoek bij dieren (zie rubriek 5.3).

Er is geen specifiek onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Symptomen
Het is onwaarschijnlijk dat zich een acute overdosering voordoet, hoewel in geval van misbruik of chronische overdosering de kenmerken van hypercortisolisme kunnen optreden (zie rubriek 4.8).
Behandeling
In geval van overdosering, moet budesonide geleidelijk aan worden afgebouwd door de frequentie van toediening te verminderen of door vervanging door een minder krachtige corticosteroïde vanwege het risico op glucocorticosteroïde‑insufficiëntie.
Verdere behandeling dient plaats te vinden zoals klinisch geïndiceerd of zoals aanbevolen door het nationale gifcentrum, indien van toepassing.

Farmacotherapeutische categorie: anti-inflammatoire darmmiddelen, ATC code: A07EA06, corticosteroïden met lokale werking

Het exacte werkingsmechanisme van budesonide in de behandeling van colitis ulcerosa/procto-sigmoïditis wordt nog niet volledig begrepen. Gegevens uit klinisch farmacologisch onderzoek en gecontroleerd klinisch onderzoek wijzen er sterk op dat de werking van budesonide overwegend gebaseerd is op een lokale werking in de darm. Budesonide is een glucocorticosteroïde met een sterk lokaal anti-inflammatoir effect.
Bij een rectaal toegediende dosering van 2 mg budesonide, die klinisch vergelijkbaar effectief is aan systemisch werkende glucocorticosteroïden, is er zo goed als geen onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnierschorsas (HPA-as).
Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik onderzocht tot de dagelijkse dosering van 4 mg budesonide vertoonde zo goed als geen invloed op het plasmacortisolniveau.

Algemeen aspect van budesonide

Absorptie
Na orale toediening is de systemische beschikbaarheid van budesonide ongeveer 10%.

Distributie
Budesonide heeft een groot distributie volume (ca. 3 l/kg). De plasma-eiwit binding is gemiddeld 85-90%.

Biotransformatie
Budesonide wordt hoofdzakelijk in de lever gemetaboliseerd (ongeveer 90%) tot metabolieten van lagere glucocorticosteroïdeactiviteit. De belangrijkste metabolieten 6-hydroxybudesonide en 16-hydroxyprednisolon – beide gevormd via CYP3A - hebben een glucocorticoïde werking van minder dan 1% vergeleken met die van budesonide.

Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3-4 uur. De systemische beschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers alsook bij vastende patiënten met inflammatoire darmaandoeningen is ongeveer 9-13%. De klaring van budesonide is ongeveer 10-15 l/min.
Budesonide wordt zo goed als niet of slechts in marginale hoeveelheden door de nier uitgescheiden.

Specifieke patiëntenpopulaties (leveraandoeningen)
Een relevante proportie van budesonide wordt gemetaboliseerd in de lever. De systemische blootstelling van budesonide kan hoger zijn bij patiënten met een verstoorde leverfunctie door een verlaagd budesonidemetabolisme door CYP3A4. Dit is afhankelijk van het type en de ernst van de leveraandoening.

Speciale aspecten van Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik

Absorptie
De oppervlakten onder de concentratie-tijd curve na rectale toediening zijn iets hoger dan na orale toediening (historische controles). Het piekniveau bij gebruik van Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik worden verkregen na gemiddeld 2-3 uur. Accumulatie na herhaalde toediening kan uitgesloten worden.

Distributie
Scintigrafisch onderzoek met technetiumgemerkt Budenofalk 2 mg/dosis schuim voor rectaal gebruik bij patiënten met colitis ulcerosa toonde aan dat het schuim zich over het hele sigmoïd verspreidt.

Preklinisch onderzoek op honden heeft aangetoond dat Budenofalk lokaal goed verdragen wordt.

Preklinische gegevens uit onderzoek naar acute, subchronische en chronische toxicologie met budesonide wees op atrofie van de thymus en bijnierschors en een daling in vooral de lymfocyten. Deze effecten waren minder uitgesproken of van dezelfde grootte-orde als met andere glucocorticosteroïden. Net als met andere glucocorticosteroïden, en afhankelijkheid van de dosis en tijd en de aandoeningen kunnen deze steroïdeneffecten ook relevant zijn voor de mens.

Budesonide had geen mutagene effecten in een aantal in vitro en in vivo tests.

Er werd een licht verhoogd aantal basofiele leverfoci waargenomen bij onderzoek naar chronisch gebruik van budesonide bij ratten, en in carcinogeniciteitsonderzoek was er een hogere incidentie van primaire hepatocellulaire neoplasmata, astrocytomen (bij mannetjesratten) en mammatumoren (wijfjesratten). Deze tumoren waren waarschijnlijk te wijten aan de specifieke werking van de steroïdereceptor, de hogere metabolische belasting en anabole effecten op de lever, effecten die ook bekend zijn van andere glucocorticosteroïden in rattenonderzoeken en daarom een klasse-effect zijn.

Budesonide had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten. Bij zwangere dieren werd aangetoond dat budesonide net als andere glucocorticosteroïden foetale dood en afwijkingen veroorzaakt in de foetale ontwikkeling (kleinere worpomvang, intra-uteriene groeiachterstand van foetussen en skeletmisvormingen). Van sommige glucocorticoïden werd gemeld dat ze een gespleten gehemelte veroorzaken bij dieren. De relevantie van deze bevindingen voor de mens werd nog niet bepaald (zie ook rubriek 4.6).

Propyleenglycol
Gezuiverd water
Emulgerende was
Macrogolstearylether
Cetylalcohol
Citroenzuurmonohydraat
Dinatriumedetaat
Drijfgassen:
Propaan
n-Butaan
Isobutaan

Niet van toepassing.

2 jaar.
Na aanbreken van de verpakking: 4 weken.

Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

De spuitbus staat onder druk en bevat 6,5% (g/g) ontvlambaar drijfgas. Het moet weggehouden worden van eventuele vlammen of vonken, met inbegrip van sigaretten.
Beschermen tegen direct zonlicht. Niet met geweld proberen te openen, niet doorboren of verbranden, zelfs niet als de spuitbus leeg is. Niet spuiten nabij een vlam of brandbaar materiaal.

Aluminium spuitbus onder druk met maatventiel samen met 14 PVC applicators gecoat met witte zachte paraffine en vloeibare paraffine voor de toediening van de schuim, en 14 plastic zakjes om de applicators hygiënisch te kunnen verwijderen.

Verpakkingsgroottes:
Oorspronkelijke verpakking met 1 spuitbus, bevat ten minste 14 doses met elk 1,2 g schuim voor rectaal gebruik.
Oorspronkelijke verpakking met 2 spuitbussen, bevatten ten minste 2 x 14 doses met elk 1,2 g schuim voor rectaal gebruik.

Ziekenhuisverpakking met 1 spuitbus, bevat ten minste 14 doses met elk 1,2 g schuim voor rectaal gebruik.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 Maart 2014
Datum van laatste verlenging: 14 November 2019