Doseringsadvies
Zodra de astmasymptomen onder controle zijn, kan overwogen worden om de dosis Symbicort geleidelijk aan te verminderen. Een regelmatige herbeoordeling van patiënten bij wie de behandeling wordt afgebouwd is belangrijk. De laagste effectieve dosis Symbicort moet worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Patiënten moeten het advies krijgen hun noodmedicatie altijd bij zich te hebben, hetzij Symbicort (voor astmapatiënten die Symbicort gebruiken voor onderhouds- en symptoombehandeling) hetzij een aparte snelwerkende bronchodilator (voor alle patiënten die Symbicort enkel gebruiken voor onderhoudsbehandeling).

Patiënten moeten eraan worden herinnerd hun Symbicort onderhoudsdosis in te nemen zoals voorgeschreven, zelfs wanneer ze asymptomatisch zijn.

Om het risico op orofaryngeale candida-infectie tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.8), dient de patiënt geïnstrueerd te worden zijn mond uit te spoelen met water na inhalatie van de onderhoudsdosis. Als orofaryngeale spruw optreedt, moeten patiënten ook hun mond spoelen met water na de indien nodig inhalaties.

Het is aangewezen de dosis geleidelijk te verminderen wanneer de behandeling wordt stopgezet en dus niet plots af te breken. Volledige stopzetting van inhalatiecorticosteroïden dient niet te worden overwogen, tenzij dit tijdelijk nodig is om de diagnose van astma te bevestigen.

Verslechtering van de ziekte
Er kunnen ernstige astma-gerelateerde bijwerkingen en exacerbaties optreden tijdens een behandeling met Symbicort. Patiënten moeten gevraagd worden om hun behandeling voort te zetten, maar om medisch advies in te winnen indien de astmasymptomen ongecontroleerd blijven of verergeren na het opstarten van Symbicort.

Wanneer de patiënten de behandeling ondoeltreffend vinden of wanneer ze de hoogst aanbevolen dosis voor Symbicort overschrijden, moet medisch advies ingewonnen worden (zie rubriek 4.2). Plotselinge en progressieve verslechtering van de astma- of COPD-controle is potentieel levensbedreigend. De patiënt moet dan ook dringend medisch onderzocht worden. In dergelijke situaties moet overwogen worden de therapie met corticosteroïden op te drijven, bv. een kuur met orale corticosteroïden, of een behandeling met antibiotica indien er een infectie is vastgesteld.

Patiënten mogen niet op Symbicort worden opgestart tijdens een exacerbatie of in geval van significant verslechterend of acuut verergerend astma.

Overschakeling van orale therapie
Indien er aanwijzingen zijn om te veronderstellen dat de bijnierfunctie verstoord is omwille van vroegere systemische therapie met steroïden, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen als patiënten op een therapie met Symbicort worden overgezet.

De voordelen van budesonide inhalatiebehandeling beperken normaal gezien de nood aan orale steroïden, maar bij patiënten die overschakelen van orale steroïden kan gedurende een aanzienlijke tijd een risico op verminderde bijnierreserve blijven bestaan. Het herstel kan lange tijd op zich laten wachten na het staken van de behandeling met orale steroïden en daarom kan bij patiënten die afhankelijk zijn van orale steroïden en die overgeschakeld worden op budesonide per inhalatie gedurende een aanzienlijke tijd een risico op verminderde bijnierfunctie blijven bestaan. In dergelijke omstandigheden moet de werking van de HPA-as regelmatig opgevolgd worden.

Tijdens het overschakelen van orale behandeling op Symbicort, wordt doorgaans een mindere systemische steroïdale werking ervaren, die kan leiden tot het optreden van allergische symptomen of artritissymptomen, zoals rhinitis, eczeem en spier- en gewrichtspijn. Een specifieke behandeling voor deze aandoeningen moet opgestart worden. Een algemeen ontoereikend glucocorticosteroïdeffect moet worden vermoed indien, in zeldzame gevallen, symptomen optreden zoals moeheid, hoofdpijn, misselijkheid en braken. In deze gevallen is soms een tijdelijke verhoging van de dosis orale glucocorticosteroïden nodig.

Hulpstoffen
Symbicort Turbohaler bevat lactosemonohydraat (< 1 mg/inhalatie). Deze hoeveelheid veroorzaakt normaal geen problemen bij patiënten met lactose-intolerantie. De hulpstof lactose bevat geringe hoeveelheden melkproteïnen, die allergische reacties kunnen veroorzaken.

Interacties met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige behandeling met itraconazol, ritonavir of andere krachtige remmers van CYP3A4 moet vermeden worden (zie rubriek 4.5). Indien dit niet mogelijk is, moet het tijdsinterval tussen de toediening van de op elkaar inwerkende geneesmiddelen zo lang mogelijk worden gehouden. Bij patiënten die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken is Symbicort onderhouds- en symptoombehandeling niet aanbevolen.

Voorzichtigheid bij speciale ziekten
Symbicort moet met zorg worden toegediend aan patiënten met thyreotoxicose, feochromocytoom, diabetes mellitus, onbehandelde hypokaliëmie, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, idiopathische subvalvulaire stenose van de aorta, ernstige hypertensie, aneurysma of andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen zoals ischemische hartziekten, tachyaritmieën of ernstig hartfalen.

Voorzichtigheid is aangewezen bij het behandelen van patiënten met verlenging van het QTc-interval. Formoterol zelf kan verlenging van het QTc-interval induceren.

Hoge doses β₂-adrenoceptoragonisten kunnen leiden tot potentieel ernstige hypokaliëmie. Gelijktijdige behandeling met β₂-adrenoceptoragonisten en geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen induceren of een hypokaliëmisch effect kunnen versterken, bv. xanthinederivaten, steroïden en diuretica, kunnen bijdragen tot een mogelijk hypokaliëmerend effect van de β₂-adrenoceptoragonist. Bijzondere voorzichtigheid is aangeraden bij onstabiele astma met variabel gebruik van aanvalsbronchodilatoren, bij acuut ernstige astma aangezien het hieraan verbonden risico verhoogd kan zijn door hypoxie en in andere omstandigheden waarbij de kans op hypokaliëmie verhoogd is. In deze omstandigheden wordt aanbevolen om de serumkaliumspiegels op te volgen.

Zoals voor alle β₂-adrenoceptoragonisten moeten bij diabetespatiënten bijkomende bloedglucose controles in overweging worden genomen.

De dosis van en de nood aan inhalatiecorticosteroïden moeten opnieuw geëvalueerd worden bij patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, virale infecties en schimmelinfecties van de luchtwegen.

Systemische effecten
Met inhalatiecorticosteroïden kunnen systemische effecten optreden, voornamelijk bij hoge doses voorgeschreven gedurende lange periodes. Deze effecten zullen waarschijnlijk veel minder optreden bij een behandeling via inhalatie dan bij orale corticosteroïdtherapie. Mogelijke systemische effecten omvatten het syndroom van Cushing, Cushingoïde kenmerken, onderdrukking van de bijnierfunctie, groeivertraging bij kinderen en adolescenten, afname van de minerale botdensiteit, cataract en glaucoom en meer zelden psychologische of gedragsproblemen, zoals psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressiviteit (voornamelijk bij kinderen) (zie rubriek 4.8).

Mogelijke effecten op de botdensiteit moeten in acht genomen worden, in het bijzonder bij patiënten die hoge doses innemen gedurende lange periodes en die co-existerende risicofactoren voor osteoporose vertonen. Langlopende studies met inhalatie-budesonide bij kinderen met gemiddelde dagelijkse doses van 400 microgram (afgemeten dosis) of bij volwassenen met gemiddelde dagelijkse doses van 800 microgram (afgemeten dosis) hebben geen significante effecten op de minerale botdensiteit aangetoond. Er is geen informatie beschikbaar betreffende het effect van Symbicort bij hogere doses.

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien de patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Bijnierfunctie
Behandeling met aanvullende systemische steroïden of budesonide per inhalatie mag niet plots gestopt worden.

Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden, vooral hogere dan de aanbevolen doses, kan ook aanleiding geven tot klinisch significante bijnieronderdrukking. Daarom moet aanvullende behandeling met systemische corticosteroïden overwogen worden tijdens perioden van stress, zoals ernstige infecties of electieve heelkunde. Snelle dosisreductie van steroïden kan een acute bijniercrisis veroorzaken. Symptomen en tekenen die bij een acute bijniercrisis kunnen waargenomen worden, kunnen vaag zijn maar omvatten anorexia, buikpijn, gewichtsverlies, moeheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, verminderd bewustzijn, stuipen, hypotensie en hypoglykemie.

Paradoxaal bronchospasme
Zoals bij andere inhalatietherapieën kan paradoxaal bronchospasme optreden, met een onmiddellijke toename van “piepen” en kortademigheid na inhalatie. Wanneer de patiënt paradoxaal bronchospasme ervaart, dient Symbicort direct te worden gestaakt, de patiënt te worden geëvalueerd en, indien noodzakelijk, een alternatieve therapie te worden gestart. Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende luchtwegverwijder per inhalatie en dient direct behandeld te worden (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten
Het wordt aangeraden om bij kinderen die langdurig behandeld worden met inhalatiecorticosteroïden de lengte regelmatig te controleren. Wanneer de groei vertraagd is, moet de therapie herzien worden met als doel de dosis van het inhalatiecorticosteroïd te verminderen naar de laagste dosering waarbij effectieve controle van astma wordt behouden, indien mogelijk. De voordelen van de corticosteroïdtherapie en de mogelijke risico’s van groeionderdrukking moeten zorgvuldig afgewogen worden. Daarnaast moet overwogen worden om de patiënt door te verwijzen naar een kinderpneumoloog.

Beperkte gegevens uit langlopende studies suggereren dat de meeste kinderen en adolescenten, die behandeld worden met inhalatie-budesonide, uiteindelijk hun volwassen streeflengte zullen bereiken. Echter, een initieel kleine maar voorbijgaande afname in groei (ongeveer 1 cm) werd waargenomen. Dit treedt in het algemeen op tijdens het eerste behandelingsjaar.

COPD-populatie
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens over Symbicort Turbuhaler beschikbaar bij COPD-patiënten met een pre-bronchodilator FEV1 > 50% van de voorspelde normaalwaarde en met een post-bronchodilator FEV1 < 70% van de voorspelde normaalwaarde (zie rubriek 5.1).

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die geïnhaleerde corticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met een toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen geïnhaleerde corticosteroïdproducten wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD, omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van COPD-exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Farmacokinetische interacties
Het is waarschijnlijk dat sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycine, telithromycine, nefazodon en HIV proteaseremmers) de plasmaspiegels van budesonide aanzienlijk verhogen en gelijktijdig gebruik dient vermeden te worden. Indien dit niet mogelijk is dient het tijdsinterval tussen toediening van de remmer en budesonide zo lang als mogelijk te zijn (rubriek 4.4). Bij patiënten die krachtige CYP3A4-remmers gebruiken is Symbicort onderhouds- en symptoombehandeling niet aanbevolen.

De sterke CYP3A4-remmer ketoconazol, 200 mg eenmaal daags, verhoogde de plasmaspiegels van gelijktijdig oraal toegediende budesonide (een enkele dosis van 3 mg) gemiddeld zesvoudig. Wanneer ketoconazol 12 uur na budesonide werd toegediend, was de concentratie gemiddeld slechts drievoudig verhoogd. Hieruit blijkt dat afscheiding van de tijden van de toediening de stijging in het plasma kan verminderen. De beperkte gegevens over deze interactie voor een hoge dosis geïnhaleerd budesonide geven aan dat een aanzienlijke toename in plasmaconcentraties (gemiddeld viervoudig) kan voorkomen als itraconazol, 200 mg eenmaal daags, gelijktijdig wordt toegediend met geïnhaleerd budesonide (een enkele dosis van 1.000 μg).

Farmacodynamische interacties
Bètablokkers kunnen het effect van formoterol afzwakken of inhiberen. Daarom mag Symbicort niet gebruikt worden samen met bètablokkers (inclusief oogdruppels), tenzij er dwingende redenen zijn.

Gelijktijdige behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazines, antihistaminica (terfenadine) en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën doen toenemen.

Bovendien kunnen L-DOPA, L-thyroxine, oxytocine en alcohol de tolerantie van het hart voor β₂-sympathomimetica verzwakken.

Gelijktijdige behandeling met mono-amine oxidase remmers, inclusief bestanddelen met gelijkaardige eigenschappen zoals furazolidone en procarbazine, kunnen hypertensie-reacties uitlokken.

Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tegelijkertijd anesthesie ondergaan met gehalogeneerde koolwaterstoffen.

Gelijktijdige inname van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen of anti-cholinergica kan mogelijks leiden tot een additief bronchusverwijdend effect.

Bij patiënten die behandeld worden met digitalisglycosiden kan hypokaliëmie de kans op aritmieën doen toenemen.

Hypokaliëmie kan ontstaan ten gevolge van behandeling met β₂-agonisten en kan versterkt worden door gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, corticosteroïden en diuretica (zie rubriek 4.4).

Met budesonide en formoterol werden geen interacties vastgesteld met andere geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van astma.

Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interactie is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap
Voor Symbicort of de gelijktijdige behandeling met formoterol en budesonide zijn er geen klinische gegevens beschikbaar in verband met zwangerschap. Gegevens van een studie over embryo-foetale ontwikkeling bij de rat hebben geen bewijs geleverd over enig additioneel effect van de combinatie.

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van formoterol bij zwangere vrouwen. In dierproeven heeft formoterol geleid tot bijwerkingen in voortplantingsstudies bij systemische blootstelling aan zeer hoge waarden (zie rubriek 5.3).

Gegevens uit ongeveer 2.000 zwangerschappen tonen geen verhoogd teratogeen risico aan geassocieerd met het gebruik van geïnhaleerd budesonide. In dierproeven werd voor glucocorticosteroïden aangetoond dat ze misvormingen induceren (zie rubriek 5.3). Dit is waarschijnlijk niet relevant voor de aanbevolen doses bij de mens.

In dierproeven werd er ook betrokkenheid vastgesteld tussen een overmaat prenatale glucocorticosteroïden en een verhoogd risico op intra-uteriene groeivertraging, cardiovasculaire aandoeningen bij het volwassen dier en permanente wijzigingen in de glucocorticosteroïd-receptor densiteit, de neurotransmitter turn-over en het gedrag bij het blootstellen aan doses beneden het teratogene dosis–interval.

Tijdens de zwangerschap zou Symbicort enkel gebruikt mogen worden wanneer de voordelen duidelijk groter zijn dan de mogelijke risico’s. De laagste doeltreffende dosis budesonide, nodig voor een adequate astmacontrole, moet gebruikt worden.

Borstvoeding
Budesonide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische dosissen worden echter geen effecten verwacht op de zuigeling. Het is niet geweten of formoterol bij mensen wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er werden kleine hoeveelheden formoterol teruggevonden in de moedermelk van ratten. Het gebruik van Symbicort bij vrouwen die borstvoeding geven zou enkel mogen overwogen worden wanneer het te verwachten voordeel voor de moeder groter is dan het mogelijk risico voor het kind.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het potentiële effect van budesonide op de vruchtbaarheid. Dierreproductiestudies met formoterol hebben een ietwat verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten aangetoond bij hoge systemische blootstelling (zie rubriek 5.3).

Symbicort heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Een overdosering met formoterol zou waarschijnlijk leiden tot effecten die typisch zijn voor β₂- adrenoceptoragonisten: tremor, hoofdpijn en palpitaties. Symptomen die gerapporteerd werden in geïsoleerde gevallen zijn tachycardie, hyperglycemie, hypokaliëmie, verlengd QTc-interval, aritmie, misselijkheid en braken. Een ondersteunende en symptomatische behandeling kan aangewezen zijn. Een dosis van 90 microgram toegediend over drie uur aan patiënten met acute luchtwegobstructie
bracht geen veiligheidsbezwaren naar voren.

Er worden bij acute overdosering met budesonide, zelfs met excessieve doses, geen klinische problemen verwacht. Wanneer budesonide chronisch gebruikt wordt in excessieve doses, kunnen systemische glucocorticosteroïd effecten zoals hypercorticisme en bijniersuppressie voorkomen.

Wanneer de therapie met Symbicort moet stopgezet worden omwille van een overdosering met de formoterol-component van het geneesmiddel, dan moet een gepaste therapie met inhalatiecorticosteroïden overwogen worden.

Farmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen voor ziektes met obstructie van de luchtwegen: Adrenergica, Inhalatiemiddelen.

ATC-code: R03AK07

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Symbicort bevat formoterol en budesonide, welke verschillende werkingsmechanismen hebben en additieve effecten vertonen op het vlak van reductie van astma-exacerbaties. De specifieke eigenschappen van budesonide en formoterol laten toe de combinatie te gebruiken voor hetzij onderhouds- en symptoombehandeling, hetzij onderhoudsbehandeling van astma.

Budesonide
Budesonide is een glucocorticosteroïd dat bij inhalatie een dosisafhankelijke anti-inflammatoire activiteit heeft ter hoogte van de luchtwegen, wat resulteert in verminderde symptomen en minder astma-exacerbaties. Geïnhaleerd budesonide heeft minder ernstige bijwerkingen dan systemische corticosteroïden. Het exacte mechanisme verantwoordelijk voor het anti-inflammatoire effect van glucocorticosteroïden is onbekend.

Formoterol
Formoterol is een selectieve β₂-adrenoceptoragonist, die bij inhalatie resulteert in een snelle en langwerkende relaxatie van de gladde spieren in de bronchi bij patiënten met een omkeerbare luchtwegenobstructie. Het bronchodilaterend effect is dosisafhankelijk, met een begin van het effect binnen de 1 tot 3 minuten. De duur van het effect bedraagt minstens 12 uur na toediening van één enkele dosis.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Astma
Klinische doeltreffendheid voor budesonide/formoterol onderhoudsbehandeling
Klinische studies bij volwassenen hebben aangetoond dat de toevoeging van formoterol aan budesonide de astmasymptomen en de longfunctie verbeterde, en het aantal exacerbaties verminderde.
In twee 12-weken durende klinische studies was het effect van budesonide/formoterol op de longfunctie gelijk aan dat van de vrije combinatie van budesonide en formoterol, en was groter dan het effect van budesonide alleen. Alle studiearmen gebruikten een kortwerkende β₂-adrenoceptoragonist wanneer nodig. Er waren geen tekenen dat het anti-astmatisch effect zou afnemen met de tijd.

Er werden twee 12 weken durende pediatrische studies uitgevoerd, waarbij 265 kinderen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar werden behandeld met een onderhoudsbehandeling van budesonide/formoterol (tweemaal daags 2 inhalaties van 80 microgram/4,5 microgram/inhalatie) en een kortwerkende β₂-adrenoceptoragonist wanneer nodig. In beide studies verbeterde de longfunctie en de behandeling werd goed verdragen in vergelijking met de corresponderende dosering van budesonide alleen.

Klinische doeltreffendheid voor budesonide/formoterol onderhouds- en symptoombehandeling
In totaal werden 12.076 astmapatiënten in 5 dubbelblinde doeltreffendheids- en veiligheidsstudies ingesloten (4.447 patiënten werden gerandomiseerd naar budesonide/formoterol onderhouds- en symptoombehandeling) gedurende 6 of 12 maanden. De patiënten moesten symptomatisch zijn, ondanks het gebruik van inhalatiecorticosteroïden.

Budesonide/formoterol onderhouds- en symptoombehandeling zorgde voor statistisch significante en klinisch betekenisvolle reducties in het aantal ernstige exacerbaties voor alle vergelijkingen in alle 5 studies. Dit omvatte een vergelijking met budesonide/formoterol aan een hogere onderhoudsdosis met terbutaline als noodmedicatie (studie 735) en budesonide/formoterol aan dezelfde onderhoudsdosis met ofwel formoterol ofwel terbutaline als noodmedicatie (studie 734) (Tabel 2). In studie 735 waren de longfunctie, de controle van de symptomen en het gebruik van noodmedicatie vergelijkbaar in alle behandelingsgroepen. In studie 734 waren de symptomen en het gebruik van noodmedicatie verminderd en was de longfunctie verbeterd in vergelijking met de beide vergelijkingsbehandelingen. In de 5 studies gecombineerd namen patiënten die budesonide/formoterol gebruikten als onderhouds- en symptoombehandeling gemiddeld geen noodmedicatie op 57% van de behandelingsdagen. Er waren geen tekenen van ontwikkeling van tolerantie met de tijd.

Tabel 2  Overzicht van ernstige exacerbaties in klinische studies

^a Hospitalisatie/spoedbehandeling of behandeling met orale steroïden
^b Reductie van de frequentie van exacerbaties is statistisch significant (p-waarde <0,01) voor beide vergelijkingen

Vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid in adolescenten en volwassenen werd aangetoond in 6 dubbelblinde studies waaronder de 5 studies hierboven vermeld en een bijkomende studie waar een hogere onderhoudsdosis van 160/4.5 microgram, twee inhalaties twee keer per dag, werd gebruikt. Deze beoordelingen waren gebaseerd op een totaal van 14385 astmapatiënten waarvan 1847 adolescenten. Het aantal adolescente patiënten dat op ten minste één dag meer dan 8 inhalaties budenoside/formoterol onderhouds- en symptoomtherapie nam, was beperkt en dit gebruik kwam niet frequent voor.

In 2 andere studies bij patiënten die medische ondersteuning nodig hadden ten gevolge van acute astmasymptomen, zorgde budesonide/formoterol voor een snelle en effectieve verlichting van de bronchoconstrictie, vergelijkbaar met salbutamol en formoterol.

COPD
In twee 12-maanden durende studies bij patiënten met matige tot ernstige COPD werd het effect op de longfunctie en op het aantal exacerbaties (gedefinieerd als behandelingen met orale corticosteroïden, en/of antibioticakuren en/of hospitalisaties) geëvalueerd. Het inclusiecriterium voor beide studies was een pre-bronchodilator FEV₁ < 50% van de voorspelde normaalwaarde. De mediane post-bronchodilator FEV₁ bij inclusie in de studie was 42% van de voorspelde normaalwaarde.

Het gemiddeld aantal exacerbaties per jaar (zoals gedefinieerd hierboven) werd significant verlaagd met budesonide/formoterol in vergelijking met een behandeling met formoterol alleen of met placebo (gemiddeld aantal van 1,4 vergeleken met 1,8-1,9 in de placebo/formoterol groep). Het gemiddeld aantal dagen op orale corticosteroïden/patiënt gedurende de 12 maanden was licht gedaald in de budesonide/formoterol groep (7-8 dagen/patiënt/jaar vergeleken met respectievelijk 11-12 en 9-12 dagen, in de placebo- en in de formoterolgroep). Voor wijzigingen in de longfunctie-parameters, zoals FEV₁, was budesonide/formoterol niet beter dan een behandeling met formoterol alleen.

Absorptie
De vaste dosis combinatie van budesonide en formoterol en de overeenkomstige mono-preparaten zijn bio-equivalent wat de systemische blootstelling aan respectievelijk budesonide en formoterol betreft. Desondanks werd een lichte stijging in de cortisol-suppressie vastgesteld na toediening van de vaste dosis combinatie in vergelijking met de mono-preparaten. Dit verschil wordt beschouwd als zijnde zonder impact op de klinische veiligheid.

Er werden geen farmacokinetische interacties tussen budesonide en formoterol aangetoond.

Farmacokinetische parameters voor de respectievelijke bestanddelen waren vergelijkbaar na toediening van budesonide en formoterol als mono-preparaten of als de vaste dosis combinatie. Na inname van de vaste combinatie was voor budesonide de oppervlakte onder de curve (AUC) lichtjes hoger, lag de absorptiesnelheid hoger en was de maximale plasmaconcentratie hoger. Voor formoterol was de maximale plasmaconcentratie vergelijkbaar na inname van de vaste combinatie. Budesonide via inhalatie wordt snel geabsorbeerd en de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt binnen 30 minuten na inhalatie. In studies varieerde de gemiddelde afzetting van budesonide in de longen, na inhalatie via de poeder inhalator, tussen 32% en 44% van de vrijgegeven dosis. De systemische biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 49% van de vrijgegeven dosis. De longdepositie valt bij kinderen van 6 tot 16 jaar binnen hetzelfde bereik als bij volwassenen voor dezelfde dosis. De resulterende plasmaconcentraties werden niet bepaald.

Formoterol via inhalatie wordt snel geabsorbeerd en de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt binnen 10 minuten na inhalatie. In studies varieerde de gemiddelde afzetting van formoterol in de longen, na inhalatie via de poeder inhalator, tussen 28% en 49% van de vrijgegeven dosis. De systemische biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 61% van de vrijgegeven dosis.

Distributie en biotransformatie
De binding aan plasmaproteïnen bedraagt ongeveer 50% voor formoterol en 90% voor budesonide. Het distributievolume bedraagt ongeveer 4 l/kg voor formoterol en 3 l/kg voor budesonide. Formoterol wordt geïnactiveerd via conjugatie-reacties (er worden actieve O-gedemethyleerde en gedeformyleerde metabolieten gevormd, maar deze komen hoofdzakelijk voor als geïnactiveerde conjugaten). Budesonide ondergaat een aanzienlijke first-pass biotransformatie (ongeveer 90%) via de lever, met vorming van metabolieten met geringe glucocorticosteroïd-activiteit. De glucocorticosteroïd-activiteit van de belangrijkste metabolieten, 6-bèta-hydroxy-budesonide en 16-alfa-hydroxy-prednisolone is minder dan 1% van de budesonide-activiteit. Er zijn geen aanwijzingen voor om het even welke metabole interactie of verdringingsreactie tussen formoterol en budesonide.

Eliminatie
Het grootste gedeelte van een formoterol dosis wordt omgezet door levermetabolisatie, gevolgd door renale eliminatie. Na inhalatie wordt 8% tot 13% van de vrijgegeven dosis formoterol onveranderd in de urine uitgescheiden. Formoterol heeft een hoge systemische klaring (ongeveer 1,4 l/min.) en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt gemiddeld 17 uur.

Budesonide wordt geëlimineerd via metabolisatie, voornamelijk door het enzyme CYP3A4. De metabolieten van budesonide worden als dusdanig of onder geconjugeerde vorm via de urine geëlimineerd. Er werden slechts verwaarloosbare hoeveelheden ongewijzigd budesonide in de urine teruggevonden. Budesonide heeft een hoge systemische klaring (ongeveer 1,2 l/min.) en de plasmahalfwaardetijd na intraveneuze toediening bedraagt gemiddeld 4 uur.

De farmacokinetiek van budesonide of formoterol bij patiënten met nierfalen is onbekend. De blootstelling aan budesonide en formoterol kan verhoogd zijn bij patiënten met leverziekte.

Lineariteit/non-lineariteit
De systemische blootstelling voor zowel budesonide als formoterol correleert op een lineaire wijze met de toegediende dosis.

De toxiciteit die gezien werd in dierstudies met budesonide en formoterol, in combinatie of apart toegediend, waren effecten geassocieerd met overdreven farmacologische activiteit.

In voortplantingsstudies bij dieren hebben corticosteroïden, zoals budesonide, aangetoond misvormingen (hazenlip, skeletmisvormingen) te induceren. Deze resultaten lijken echter niet relevant te zijn voor de mens bij de aanbevolen doses. In dierreproductieonderzoeken met formoterol is bij hoge systemische blootstelling een ietwat verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten aangetoond, naast zowel innestelingstoornissen, verminderde vroege postnatale overleving en een verlaagd geboortegewicht. Dit met aanzienlijk hogere doseringen dan bij klinisch gebruik. Deze resultaten lijken echter niet relevant te zijn voor de mens.

Lactosemonohydraat (dat melkproteïnen bevat).

Niet van toepassing.

3 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Symbicort Turbohaler is een door inademing aangedreven multi-dosis poeder inhalator. De inhalator is wit met een rood gekarteld wiel. De inhalator is vervaardigd uit verschillende plastic onderdelen (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Elke secundaire verpakking bevat 1 inhalator met 30 dosissen of 1, 2, 3, 10 of 18 inhalator(en) met 60 of 120 dosissen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29/01/2001
Datum van laatste verlenging: 13/06/2014