Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten moet worden gebruikt onder medisch toezicht.

Tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling moeten de leverfunctieparameters ASAT, ALAT en -GT om de 4 weken door de arts worden opgevolgd, daarna om de 3 maanden. Deze controle maakt het mogelijk om te bepalen of patiënten die worden behandeld voor primaire biliaire cirrose wel of niet reageren op de behandeling, en ook om een eventuele achteruitgang van de leverfunctie vroeg op te sporen, vooral bij patiënten met gevorderde primaire biliaire cirrose.

Bij gebruik voor de oplossing van cholesterolgalstenen:
Om de therapeutische vooruitgang te evalueren en om mogelijke calcificatie van de galstenen tijdig op te sporen, afhankelijk van de grootte van de stenen, moet de galblaas 6-10 maanden na het begin van behandeling visueel onderzocht worden (orale cholecystografie) met beelden die een overzicht en occlusie weergeven in staande en liggende houding (echografische controle).

Als de galblaas niet te zien is op de radiografische beelden, of bij calcificatie van de galstenen, verstoorde contractiliteit van de galblaas of vaak optredende aanvallen van biliaire koliek, mag Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten niet gebruikt worden.

Oestrogene hormonen (gebruikt in orale contraceptiva en hormonale substitutietherapie) kunnen biliaire lithiasis bevorderen. Niet-hormonale of orale behandelingen met een lage dosis oestrogeen of zonder oestrogeen worden aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 4.6).

Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde primaire biliaire cirrose:
In zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die na het staken van de behandeling gedeeltelijk verdween.

Bij patiënten met PBC kunnen de klinische symptomen in het begin van de behandeling in zeldzame gevallen verergeren, de jeuk kan bijvoorbeeld verergeren. In dit geval moet de dosering van Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten worden verlaagd naar een halve tablet Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten of één capsule Ursofalk 250 mg per dag en daarna geleidelijk weer verhoogd zoals beschreven in rubriek 4.2.

Als er diarree optreedt, moet de dosis worden verlaagd en in gevallen van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt.

Bij patiënten met primaire scleroserende cholangitis (niet geïndiceerd gebruik), was langdurig gebruik van Ursofalk capsules aan een hoge dosis (28-30 mg/kg/dag) geassocieerd met hogere incidentie van ernstige bijwerkingen.

Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten mag niet samen toegediend worden met colestyramine, cholestipol of antacida die aluminiumhydroxide en/of smectiet (aluminiumoxide) bevatten, omdat deze bereidingen in de darm aan ursodeoxycholzuur binden en daardoor de absorptie en werkzaamheid remmen. Als een bereiding met één van deze stoffen gebruikt moet worden, dan moet deze ten minste 2 uur vóór of na Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten worden ingenomen.

Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten kan een effect op de absorptie van ciclosporine uit de darm hebben. Bij patiënten die behandeld worden met ciclosporine, moeten de bloedconcentraties van dit middel dus gecontroleerd worden door de arts en de ciclosporinedosis moet zo nodig aangepast worden.

In geïsoleerde gevallen kan Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten de absorptie van ciprofloxacine verzwakken.

In een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde gelijktijdig gebruik van UDCA (500 mg/dag) en rosuvastatine (20 mg/dag) tot een iets verhoogde plasmaconcentratie van rosuvastatine. De klinische betekenis van deze interactie, ook met betrekking tot andere statines, is niet bekend.

Er is aangetoond dat ursodeoxycholzuur bij gezonde vrijwilligers de piekplasmaconcentratie (C_max) van de calciumantagonist nitrendipine verlaagt en de oppervlakte onder de kromme (AUC) ervan verkleint. Nauwlettende opvolging van het gevolg van gelijktijdig gebruik van nitrendipine en ursodeoxycholzuur wordt aanbevolen. Het kan nodig zijn om de dosis nitrendipine te verhogen.
Er is ook een interactie met dapson (verzwakt therapeutisch effect) gemeld. Deze waarnemingen, samen met de in vitro bevindingen wijzen erop dat ursodeoxycholzuur cytochroom P450 3A-enzymen kan induceren. Inductie is echter niet waargenomen in een degelijk opgezet onderzoek naar interacties met budesonide, dat een bekend substraat van cytochroom P450 3A is.

Oestrogene hormonen (gebruikt in orale contraceptiva en hormonale substitutietherapie) en bloedcholesterolverlagende middelen zoals clofibraat verhogen de cholesteroluitscheiding door de lever en kunnen daarom biliaire lithiasis bevorderen. Dit effect is tegengesteld aan dat van ursodeoxycholzuur, dat wordt gebruikt om galstenen op te lossen.

Vruchtbaarheid
In onderzoek bij dieren is geen invloed van ursodeoxycholzuur op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). Gegevens over de effecten op de vruchtbaarheid bij de mens na behandeling met ursodeoxycholzuur zijn niet beschikbaar.

Zwangerschap
Er zijn geen of slechts weinig gegevens over het gebruik van ursodeoxycholzuur bij zwangere vrouwen. Uit onderzoeken bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken in de vroege fase van de zwangerschapsperiode (zie rubriek 5.3). Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij er een duidelijke noodzaak is. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, mogen alleen worden behandeld als ze betrouwbare anticonceptie gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet de mogelijkheid van een zwangerschap uitgesloten zijn.

Borstvoeding
Volgens enkele gedocumenteerde gevallen van vrouwen die borstvoeding gaven, is de concentratie van ursodeoxycholzuur in de melk zeer laag en zijn er waarschijnlijk geen bijwerkingen te verwachten bij kinderen die borstvoeding krijgen.

Ursodeoxycholzuur heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Diarree kan optreden in gevallen van overdosering. Over het algemeen zijn andere symptomen van overdosering niet waarschijnlijk omdat de absorptie van ursodeoxycholzuur vermindert met hogere doses en daarom meer wordt uitgescheiden met de feces.

Er zijn geen specifieke tegenmaatregelen nodig en de gevolgen van diarree moeten symptomatisch behandeld worden met herstelling van de vocht- en elektrolytenbalans.

Farmacotherapeutische categorie/ATC-code

ATC-code: A05AA02

Kleine hoeveelheden ursodeoxycholzuur worden teruggevonden in de menselijke gal.

Na orale toediening vermindert het de cholesterolverzadiging van de gal door de absorptie van cholesterol in de darm te remmen en de cholesteroluitscheiding in de gal te verminderen. Verondersteld wordt dat de cholesterolgalstenen geleidelijk oplossen door dispersie van cholesterol en de vorming van vloeibare kristallen.

Volgens de huidige kennis zou het effect van ursodeoxycholzuur in lever- en cholestatische aandoeningen te wijten zijn aan een relatieve uitwisseling van lipofiele, detergentachtige, toxische galzuren tegen hydrofiel, cytoprotectief, niet toxisch ursodeoxycholzuur, voor een verbetering in het secretoire vermogen van de hepatocyten, en voor immuunregelende processen.

Pediatrische patiënten
Mucoviscidose
Uit klinische meldingen is langdurige ervaring tot 10 jaar en langer beschikbaar voor behandeling met ursodeoxycholzuur bij pediatrische patiënten met lever- en galaandoeningen als gevolg van mucoviscidose. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ursodeoxycholzuur de galbuisproliferatie kan verminderen, het beloop van histologische schade kan remmen en zelfs hepatobiliaire veranderingen kan omkeren als het in een vroeg stadium van de lever- en galaantasting wordt toegediend. De behandeling met ursodeoxycholzuur moet zo snel mogelijk worden opgestart zodra de diagnose van lever- en galaantasting is gesteld om de werkzaamheid van de behandeling te optimaliseren.

Oraal toegediend ursodeoxycholzuur wordt snel geabsorbeerd in het jejunum en bovenste ileum door passief transport en in het terminale ileum door actief transport. De absorptie bedraagt over het algemeen 60-80%. Na absorptie ondergaat het galzuur een bijna volledige leverconjugatie met de aminozuren glycine en taurine en dan wordt het uitgescheiden met de gal. Tot 60% wordt bij de eerste passage door de lever geklaard.

Afhankelijk van de dagdosis en onderliggende stoornis of aandoening van de lever, stapelt het hydrofielere ursodeoxycholzuur zich op in de gal. Tegelijkertijd wordt er een relatieve vermindering waargenomen in de andere, lipofielere galzuren.

Onder invloed van darmbacteriën is er een gedeeltelijke afbraak tot 7-keto-lithocholzuur en lithocholzuur. Lithocholzuur is hepatotoxisch en veroorzaakt leverparenchymschade bij een aantal diersoorten. Bij mensen wordt slechts een zeer kleine hoeveelheid geabsorbeerd, die in de lever gesulfateerd en dus gedetoxificeerd wordt, voordat het wordt uitgescheiden in de gal en ten slotte in de feces.

De biologische halfwaardetijd van ursodeoxycholzuur is 3,5-5,8 dagen.

a) Acute toxiciteit

Onderzoek naar de acute toxiciteit bij dieren heeft geen enkele toxische schade aangetoond.

b) Chronische toxiciteit

Subchronisch toxiciteitsonderzoek bij apen heeft  hepatotoxische effecten aangetoond in de groepen die hoge doses kregen, waaronder functionele veranderingen (bv. leverenzymveranderingen) en morfologische veranderingen zoals galbuisproliferatie, portale inflammatoire foci en hepatocellulaire necrose. Deze toxische effecten zijn zeer waarschijnlijk toe te schrijven aan lithocholzuur, een metaboliet van ursodeoxycholzuur, dat bij apen – in tegenstelling tot bij mensen – niet gedetoxificeerd wordt. De klinische ervaring bevestigt dat de beschreven hepatotoxische effecten blijkbaar niet relevant zijn voor mensen.

c) Carcinogeen en mutageen vermogen

Langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat ursodeoxycholzuur carcinogeen zou kunnen zijn.

In vitro en in vivo genetische toxicologische testen met ursodeoxycholzuur waren negatief.

De testen met ursodeoxycholzuur hebben geen relevante aanwijzingen opgeleverd van een mutageen effect.

d) Reproductietoxiciteit

In onderzoek op ratten traden staartmisvormingen op na een dosis van 2000 mg per kg lichaamsgewicht. Bij konijnen werden er geen teratogene effecten waargenomen, hoewel er embryotoxische effecten waren (vanaf een dosis van 100 mg per kg lichaamsgewicht). Ursodeoxycholzuur had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten en ook niet op de peri- en postnatale ontwikkeling van de nakomelingen.

Magnesiumstearaat (Ph. Eur.)
Polysorbaat 80
Povidone K25
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal silica, anhydrisch
Crospovidone (type A)
Talk
Hypromellose
Macrogol 6000

Geen bekend tot op heden.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Transparante, kleurloze PVC/PVDC film, met een thermische lakverzegeling op aluminiumfolie

Verpakkingsgrootten:
Originele verpakkingen met 50 en 100 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: Januari 2014
Datum van laatste hernieuwing: 23 Oktober 2019