Ernstige hyperkaliëmie kan optreden wanneer geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie veroorzaken gelijktijdig worden gebruikt met spironolacton.

De gelijktijdige toediening van Aldactone met kaliumsupplementen, een kaliumrijke voeding, zoutvervangers die kalium bevatten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID), angiotensineconversie-enzyminhibitoren (ACE-inhibitoren), antagonisten van de angiotensine-II-receptoren (sartanen), heparine of heparine met een laag moleculair gewicht, andere geneesmiddelen of in geval van aandoeningen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken, is niet aangewezen omwille van de kans op ernstige hyperkaliëmie, in het bijzonder bij ouderen, patiënten met nierinsufficiëntie en slecht gestabiliseerde diabetici. (Zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Periodische bepaling van serumelektrolyten wordt aanbevolen omwille van de mogelijkheid op hyperkaliëmie, hyponatriëmie en van een mogelijke voorbijgaande azotemie voornamelijk bij oudere patiënten en/of patiënten met voorafbestaande vermindering van de nier- of leverfunctie. Bij deze patiënten moet steeds de ratio risico/voordeel afgewogen worden.

Reversibele hyperchlorische metabolische acidose, gewoonlijk geassocieerd met hyperkaliëmie, werd gemeld bij sommige patiënten met gedecompenseerde levercirrose, zelfs bij normale nierfunctie.

Hyperkaliëmie bij patiënten met ernstige hartinsufficiëntie
Hyperkaliëmie kan fataal zijn. Het is van cruciaal belang de kaliëmie op te volgen en te beheren bij patiënten met een ernstige hartinsufficiëntie onder spironolactonbehandeling. Het gebruik van andere kaliumsparende diuretica moet vermeden worden. Orale kaliumsupplementen moeten vermeden worden bij patiënten  met een kaliëmie van > 3,5mEq/l. Het wordt aanbevolen om kalium en creatinine 1 week na het begin van de behandeling en 1 week na elke verhoging van de spironolactondosis en dan maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, dan per kwartaal gedurende een jaar en ten slotte elke 6 maanden op te volgen.

Bij een kaliëmie van > 5mEq/l of een creatinemie van > 4 mg/dl moet de behandeling gestopt of onderbroken worden (zie rubriek 4.2. onder “Ernstige hartinsufficiëntie”).

Pediatrische patiënten
Kaliumsparende diuretica moeten met voorzichtigheid gebruikt worden bij hypertensieve kinderen met lichte nierinsufficiëntie vanwege het risico op hyperkaliëmie. (Spironolacton is gecontra-indiceerd voor gebruik bij kinderen met matige of ernstige nierinsufficiëntie; zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die hyperkaliëmie veroorzaken met spironolacton kan leiden tot ernsige hyperkaliëmie.

Andere diuretica en antihypertensiva
Aldactone mag omwille van zijn kaliumsparende eigenschappen gelijktijdig toegediend worden met thiaziden, lisdiuretica of antihypertensiva. Potentialisatie kan optreden en daarom moet hun dosis verminderd worden met 50 %. Gelijktijdige toediening van kaliumsupplementen of andere kaliumsparende middelen is niet aan te raden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van ACE-inhibitoren en sartanen vanwege de kans op hyperkaliëmie (mogelijk letaal), vooral in geval van nierinsufficiëntie (bijdrage tot hyperkaliëmie) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Norepinefrine
Aldactone vermindert het effect van norepinefrine op de bloedvaten. Bijgevolg is voorzichtigheid geboden bij patiënten die een lokale of een algemene anesthesie ondergaan.

Digoxine
Er werd aangetoond dat spironolacton de halfwaardetijd van digoxine verhoogt. Zorgvuldige monitoring van de digitalisatie moet ingesteld worden en een vermindering van de digoxinedoses moet eventueel overwogen worden. Rapporten maken melding van een mogelijke interferentie van spironolacton of zijn metabolieten met immunologische testen gebruikt voor de bepaling van plasmaconcentraties van digoxine. De betekenis en de draagwijdte ervan zijn nog niet vastgelegd.

NSAID’s
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals aspirine, indometacine (vermindering van het antihypertensieve effect en het diuretische effect enerzijds, en de kans op ernstige verslechtering van de nierfunctie en inhibitie van de excretie van canrenone anderzijds) en mefenaminezuur kunnen de natriuretische werkzaamheid van diuretica verzwakken door remming van de intra-renale synthese van prostaglandines en kunnen het diuretisch effect van spironolacton verminderen. Het gelijktijdig innemen van NSAID’s kan acute nierinsufficiëntie bij gedehydrateerde zieken induceren.

Ciclosporine
Gelijktijdige toediening van Aldactone en ciclosporine wordt afgeraden (risico op hyperkaliëmie).

Corticoïden en tetracosactide
Zij verminderen het antihypertensief effect van Aldactone omdat corticoïden water- en natriumretentie induceren.

Lithium
Gelijktijdige toediening van lithium kan leiden tot een verhoging van de lithiumspiegels met tekenen van overdosering.

Fenazon
Spironolacton stimuleert de metabolisatie van fenazon.

Ammoniumchloride en colestyramine
Hyperkaliëmische metabole acidose werd gemeld bij patiënten die spironolacton samen met ammoniumchloride of colestyramine toegediend kregen.

Carbenoxolon
Gelijktijdige toediening van spironolacton en carbenoxolon kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van beide stoffen.

Trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol)
Naast andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hyperkaliëmie veroorzaken, kan gelijktijdig gebruik van trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol) met spironolacton tot klinisch relevante hyperkaliëmie leiden.

Abirateron
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en kan de spiegels van prostaatspecifiek antigeen (PSA) bij met abirateron behandelde prostaatkankerpatiënten verhogen. Gebruik met abirateron wordt niet aanbevolen.

Mitotaan

Spironolacton kan de plasmaspiegel van mitotaan verlagen bij patiënten met bijnierschorscarcinoom die worden behandeld met mitotaan en mag niet gelijktijdig met mitotaan worden gebruikt.

Zwangerschap
Er zijn een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van spironolacton bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken die verband houdt met het anti-androgene effect van spironolacton (zie rubriek 5.3).

Diuretica kunnen leiden tot verminderde doorbloeding van de placenta en daardoor tot verminderde intra-uteriene groei en worden daarom niet aanbevolen als standaardtherapie voor hypertensie en oedeem tijdens de zwangerschap.

Spironolacton mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Borstvoeding
Canrenon, (een belangrijke en actieve metaboliet van spironolacton), wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van spironolacton bij pasgeborenen/zuigelingen.

Spironolacton mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met spironolacton moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid
Spironolacton toegediend aan vrouwelijke muizen verminderde de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Slaperigheid en duizeligheid werden gemeld. Daarom moeten patiënten tot voorzichtigheid aangemaand worden bij het besturen van een voertuig of het gebruik van een machine.

Symptomen van overdosering zijn slaperigheid, mentale verwardheid, maculopapuleuze of erythemateuze huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, zelden hyponatriëmie, hyperkaliëmie of dehydratatie.

Behandeling
Er is geen specifiek antidotum, verbetering mag verwacht worden bij stopzetten van de inname van het product. Kaliuminname (inclusief langs het voedsel) moet beperkt worden. Indien nodig kan de water- en elektrolytenbalans worden aangepast. Soms zijn kaliumverliezende diuretica, glucose geassocieerd met insuline via intraveneuze toediening of de toediening van ionenwisselaars via orale weg nuttig.

Farmacotherapeutische categorie: kaliumsparend diureticum. ATC-code: C03DA01.

Werkingsmechanisme
Spironolacton is een kaliumsparend diureticum. Als specifieke en competitieve aldosteronantagonist, vermindert het de natriumreabsorptie ter hoogte van de distale tubulus en remt het kalium- en magnesiumverlies.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ernstige hartinsufficiëntie: de RALES studie was een multinationale dubbelblinde studie bij 1 663 patiënten met een ejectiefractie van ≤ 35%, antecedenten van hartinsufficiëntie van Klasse IV volgens de NYHA binnen de 6 maanden. Bovendien vertoonden de patiënten op het moment van de randomisatie een hartinsufficiëntie van Klasse III-IV. Alle patiënten moesten een lisdiureticum en, indien het getolereerd werd, ook een ACE-inhibitor innemen. Patiënten die initieel een creatinemie van >2,5 mg/dl of een recente verhoging van 25% of een initiële kaliëmie van  >5,0 mEq/l vertoonden, werden uitgesloten. De patiënten werden 1:1 naar spironolacton 25 mg oraal éénmaal per dag of het overeenkomstige placebo gerandomiseerd. Indien klinisch aangewezen werd bij patiënten die de éénmalige dagelijkse dosis van 25 mg goed verdroegen, de dosis verhoogd tot 50 mg éénmaal per dag. Bij patiënten die een éénmalige dagelijkse dosis van 25  mg niet goed verdroegen, werd de dosis verminderd tot 25 mg om de andere dag. Het voornaamste eindpunt van RALES was overlijden door alle oorzaken. RALES werd vervroegd gestopt, na een gemiddelde follow-up van 24 maanden, omdat er een significant positief effect op de mortaliteit werd vastgesteld bij een geplande interimanalyse. Spironolacton vermindert het risico op overlijden met 30% in vergelijking met placebo (p <0,001; 95% betrouwbaarheidsinterval 18-40%). Spironolacton vermindert het risico op hartdood, vooral plotse dood en dood door progressief hartfalen met 31% in vergelijking met placebo (p <0,001; 95% betrouwbaarheidsinterval 18-42%).

Spironolacton verminderde ook het risico op hospitalisatie voor hartproblemen (gedefinieerd als verslechterend hartfalen, angina, ventriculaire aritmie of myocardinfarct) met 30% (p <0,001; 95% betrouwbaarheidsinterval 18-41%). Veranderingen in de NYHA klasse waren gunstiger met spironolacton: in de groep die spironolacton kreeg, verbeterde de NYHA klasse bij 41% van de patiënten en verslechterde bij 38% van de patiënten op het einde van de studie. In de placebogroep verbeterde de NYHA klasse bij 33% van de patiënten en verslechterde bij 48% van de patiënten op het einde van de studie (p <0,001).

Pediatrische patiënten
Er is een gebrek aan substantiële informatie uit klinische studies aangaande het gebruik van spironolacton bij kinderen. Dit is het gevolg van verschillende factoren: het beperkte aantal studies uitgevoerd bij kinderen, het gebruik van spironolacton in combinatie met andere middelen, het beperkte geëvalueerde aantal patiënten in elke studie, en de verschillende bestudeerde indicaties. De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn gebaseerd op klinische ervaring en case studies gedocumenteerd in de wetenschappelijke literatuur.

Absorptie
Na resorptie wordt spironolacton snel gemetaboliseerd.

Biotransformatie
De voornaamste actieve metabolieten zijn thioderivaten (75-80%) en canrenon (20-25%). Een maximale plasmaconcentratie van de voornaamste thioderivaten en van canrenon wordt bereikt na 1,5 uur tot 3 uur.

Eliminatie
De excretie gebeurt via de nieren en via de gal. Canrenon is voor 90% gebonden aan de plasmaproteïnen.

Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik bij kinderen. De dosisaanbevelingen voor kinderen zijn gebaseerd op klinische ervaring en case studies gedocumenteerd in de wetenschappelijke literatuur.

Van spironolacton is aangetoond dat het tumorverwekkend is bij ratten wanneer het gedurende een lange periode in hoge doses wordt toegediend. De significantie van deze bevindingen met betrekking tot klinisch gebruik is niet bekend.

Niet-klinische gegevens tonen geen bewijs van teratogeniciteit, maar embryo-foetale toxiciteit is waargenomen bij konijnen en een anti-androgen effect bij nakomelingen van ratten heeft geleid tot bezorgdheid over mogelijke nadelige effecten op de mannelijke genitale ontwikkeling. Bij ratten bleek spironolacton de lengte van de oestrische cyclus te verlengen en bij muizen remde spironolacton de ovulatie en implantatie, waardoor de vruchtbaarheid afnam.

Calciumsulfaatdihydraat, magnesiumstearaat, maïszetmeel, polyvidon, en essentiële muntolie (42/607-41/255).
Filmomhulling: hypromellose 2910, 5 cps. en 15 cps., macrogol 400 en Opaspray M-1-7111B.

Niet van toepassing.

5 jaar.

Bewaren bij kamertemperatuur (15°- 25°C).

Aldactone 25 mg: blisterverpakkingen van 50 en 60 filmomhulde tabletten.
Aldactone 50 mg: blisterverpakking van 30 filmomhulde tabletten.
Aldactone 100 mg: blisterverpakkingen van 30, 50 en 60 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning:

• Aldactone 25 mg filmomhulde tabletten: 01 maart 1962
• Aldactone 50 mg filmomhulde tabletten: 27 augustus 1996

- Aldactone 100 mg filmomhulde tabletten: 01 november 1977

Datum van laatste hernieuwing: 20 oktober 2008