Bij dieren werd aangetoond dat prostaglandines van het E-type hypotensie kunnen veroorzaken te wijten aan perifere vasodilatatie.

De resultaten van de klinische studies wijzen erop dat misoprostol bij doseringen die werkzaam zijn om de genezing van maag- en duodenumzweren te bevorderen, geen hypotensie veroorzaakt. Misoprostol moet nochtans met voorzichtigheid gebruikt worden in ziektetoestanden waarbij hypotensie ernstige verwikkelingen kan versnellen, bijv. cerebrovasculaire ziekte, coronaire ziekte of ernstige perifere vasculaire ziekte waaronder hypertensie .

Bloedingen, ulceratie en gastro-intestinale perforatie zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig misoprostol en NSAID toegediend kregen. Artsen en patiënten moeten dus op hun hoede zijn voor ulcera, zelfs bij afwezigheid van gastro-intestinale symptomen, en, zo aangewezen, voor het gebruik een endoscopie en een biopsie uitvoeren om zeker te zijn dat er in het bovenste maagdarmstelsel geen maligne ziekte aanwezig is. Deze onderzoeken en alle andere die door de arts noodzakelijk beschouwd worden, moeten met regelmatige tussenpozen voor routinedoeleinden worden herhaald.
Een symptomatische reactie op misoprostol sluit de aanwezigheid van een gastrische maligniteit niet uit.
Patiënten die lijden aan een ziekte die gepaard gaat met diarree bijvoorbeeld bij chronische ontsteking van de darm of in het algemeen patiënten die lijden aan een ziekte die leidt tot een algemene gevaarlijke deshydratatie moeten opgevolgd worden.
Ten einde het risico op diarree te beperken, moet CYTOTEC ingenomen worden met voedsel, en antacida die magnesium bevatten moeten vermeden worden.

Bij vrouwen op vruchtbare leeftijd moet vóór de start van de behandeling met CYTOTEC een zwangerschap worden uitgesloten. Tijdens de behandeling met CYTOTEC moeten zij doeltreffende contraceptiva gebruiken. Bij vermoeden van zwangerschap moet de behandeling met CYTOTEC stopgezet worden (zie rubrieken 4.3, 4.6 en 4.8).

Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Het kan nodig zijn de dosis te verminderen voor patiënten met nierinsufficiëntie ( zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van CYTOTEC in kinderen onder de leeftijd van 18 jaar werden niet aangetoond (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Cytotec bevat minder dan 1 mmol natrium (23mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

De gelijktijdige toediening van NSAID en misoprostol kan in zeldzame gevallen een verhoging van de transaminasen en een perifeer oedeem veroorzaken.
Een studie over de interactie van misoprostol met verschillende NSAID toont geen enkel klinisch significant effect aan op de farmacokinetische eigenschappen van ibuprofen, diclofenac, piroxicam, aspirine, naproxen of indometacine. Misoprostol interfereert niet met de gunstige effecten die NSAID hebben op symptomen van reumatoïde artritis en osteoartritis.

CYTOTEC wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door vetzuur-oxiderende systemen en toonde geen nadelige werking op het cytochroom P-450-enzymsysteem in de lever. In specifieke studies werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie met antipyrine of diazepam aangetoond. Een geringe verhoging van de propanololconcentraties (gemiddeld ongeveer 20% voor de AUC en 30% voor de Cmax) werd waargenomen met meerdere doses misoprostol.

Magnesium bevattende antacida dienen vermeden te worden tijdens de behandeling met misoprostol aangezien ze misoprostol geïnduceerde diarree kunnen verergeren.

Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen voorafgaand aan de behandeling met Cytotec te worden geïnformeerd over het risico van teratogeniciteit. De behandeling mag niet worden gestart voordat een zwangerschap is uitgesloten, en vrouwen dienen volledig te worden geadviseerd over het belang van adequate anticonceptie terwijl ze een behandeling ondergaan. Als er een zwangerschap wordt vermoed, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Zwangerschap
Misoprostol is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn, omdat het contracties van de baarmoeder opwekt en in verband wordt gebracht met abortus, vroeggeboorte, vruchtdood en foetale misvormingen.
Bij zwangerschappen die tijdens het eerste trimester werden blootgesteld aan misoprostol, werd een ongeveer 3 keer zo hoog risico op misvormingen gerapporteerd, vergeleken met een incidentie van 2% bij de controlegroep. Prenatale blootstelling aan misoprostol is met name in verband gebracht met het syndroom van Möbius (aangeboren aangezichtsverlamming leidend tot hypomimie, problemen met zuigen, slikken en oogbewegingen, met of zonder ledemaatafwijkingen); amnionstrengsyndroom (misvormingen van ledematen/amputaties, voornamelijk klompvoet, acheirie, oligodactylie, gespleten verhemelte) en afwijkingen van het centraal zenuwstelsel (cerebrale en craniale afwijkingen zoals anencefalie, hydrocefalie, cerebellaire hypoplasie, neuraalbuisdefecten). Andere afwijkingen waaronder een arthrogrypose werden waargenomen.
Het risico op uterusruptuur stijgt met verhoogde leeftijd waarop zwangerschap optreedt en bij voorafgaandelijke uteruschirurgie bv. keizersnede. Ook hoge multipariteit lijkt een risicofactor te zijn voor uterusruptuur.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Bijgevolg:

• Vrouwen dienen te worden geïnformeerd over het risico van teratogeniciteit.
• Mocht de patiënte haar zwangerschap na blootstelling aan misoprostol in de baarmoeder willen voortzetten, dan moet een zorgvuldige bewaking van de zwangerschap met echografie worden uitgevoerd, met bijzondere aandacht voor de ledematen en het hoofd.

Borstvoeding
Misoprostol wordt snel gemetaboliseerd in de moeder tot misoprostolzuur dat biologisch actief is en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Misoprostol mag niet toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven omdat de uitscheiding van misoprostolzuur bijwerkingen zoals diarree kan veroorzaken in het kind dat borstvoeding krijgt.

Vruchtbaarheid
De resultaten van dieronderzoek duiden op schadelijke effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

CYTOTEC kan versuffing veroorzaken. De patiënten moeten worden verwittigd betreffende het gebruik van machines en het rijden.

De toxische dosis is niet vastgelegd bij de mens.

Tekenen en symptomen
Klinische tekenen van overdosering kunnen zijn: sedatie, tremor, convulsies, dyspnoe, abdominale pijn, diarree, koorts, palpitatie, hypotensie, bradycardie.

Behandeling
De behandeling ervan is symptomatisch.
Aangezien misoprostol wordt gemetaboliseerd tot misoprostolzuur, is dialyse geen aangewezen behandeling.

Patiënten met nierfunctiestoornissen
Het kan nodig zijn de dosis te verminderen voor patiënten met nierinsufficiëntie ( zie rubriek 5.2 ).
Nierfunctiestoornissen: Farmacokinetische studies in patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen toonden een stijging van de t _½C_max, en de AUC bij patiënten met verminderde nierfunctie in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. Er werd geen duidelijke correlatie gevonden tussen de graad van verminderde nierfunctie en de AUC. Bij patiënten met totaal nierfalen was er ongeveer een tweevoudige stijging van de AUC bij 4 van de 6 patiënten (zie rubriek 4.2).

Farmacotherapeutische categorie: prostaglandines, ATC-code: A02BB01.

Werkingsmechanisme
CYTOTEC is een synthetisch prostaglandine E₁ analoog.

Farmacodynamische effecten
CYTOTEC inhibeert de maagzuursecretie, zowel basaal als na stimulatie met histamine, pentagastrine, voedsel of koffie. CYTOTEC remt eveneens nachtelijke zuurafscheiding.
Studies bij dieren tonen aan dat de inhibitie van maagzuursecretie eerder toe te schrijven is aan een directe werking op de pariëtale cellen dan aan onrechtstreekse mechanismen.
Zowel dierproeven als klinische studies tonen aan dat er geen waarneembare invloed is op de serumspiegels van gastrine.

Bij mens en dier heeft CYTOTEC cytoprotectieve eigenschappen die de integriteit van de maag- en duodenum-mucosabarrière kunnen versterken tegen de werking van een beschadigend agens.

CYTOTEC stimuleert de normale fysiologische mechanismen in de gastro-duodenale mucosa: bij de mens stimuleert CYTOTEC de bicarbonaatsecretie, het verhoogt de mucusproductie en het mucosaal bloedvolume. Het is niet gekend in hoever het cytoprotectief effect bijdraagt tot de genezing van het ulcus.

Het gebruik van misoprostol bij kinderen werd nog niet geëvalueerd. Daarom is het gebruik van CYTOTEC niet aangewezen bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Na orale inname van CYTOTEC kon geen misoprostol gevonden worden in het bloed.

Biotransformatie
Het wordt snel en intens ontesterd tot zijn enig en actief metaboliet, het misoprostolzuur, waarvoor een maximale plasmaconcentratie, gemeten met R.I.A., bekomen wordt binnen de 30 minuten.

Distributie
Bij therapeutische doses is de serum-eiwitbinding van misoprostolzuur onafhankelijk van zijn concentratie en ligt tussen 80 tot 90%.

Eliminatie
Misoprostolzuur zelf wordt verder gemetaboliseerd tot inactieve bestanddelen door oxydatiesystemen in de diverse organen van het lichaam. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van misoprostolzuur is 20 tot 40 minuten. In de urine worden slechts verwaarloosbare hoeveelheden actief product teruggevonden.
De essentiële factor in de eliminatie van de actieve metaboliet is metabolisatie en niet excretie.

Speciale populaties
Nierfunctiestoornissen
Farmacokinetische studies in patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen toonden een stijging van de t _½C_max, en de AUC bij patiënten met verminderde nierfunctie in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. Er werd geen duidelijke correlatie gevonden tussen de graad van verminderde nierfunctie en de AUC. Bij patiënten met totaal nierfalen was er ongeveer een tweevoudige stijging van de AUC bij 4 van de 6 patiënten (zie rubriek 4.2).

In onderzoeken met herhaalde doseringen bij honden, ratten en muizen waarbij doses werden gebruikt die meerdere malen hoger waren dan de voor mensen bestemde dosis, werd hyperplasie van de maagslijmwand waargenomen. Bij ratten en honden was hyperplasie omkeerbaar bij stopzetting van misoprostol na een jaar toediening. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk.

Dieronderzoek naar reproductietoxiciteit (vruchtbaarheid, teratogeniciteit en peri/postnatale toxiciteit) bij drachtige ratten en konijnen leverde geen bewijs van teratogeniciteit. Er werd geen teratogeniciteit aangetoond noch bij konijnen wanneer orale dosissen tot 1000 mcg/kg gedurende de organogenese werden toegediend, noch bij ratten wanneer orale dosissen tot 10.000 mcg/kg/dag gedurende de organogenese werden toegediend, en deze waren de hoogste dosissen die getest konden vanwege de maternale toxiciteit. Bij konijnen resulteerde de toediening van 1000 mcg/kg/dag (62,5 x de dosis bij de mens) in een verhoogde incidentie van embryodood (verhoogd aantal resorpties). Er werd geen teratogeniciteit of embryo-foetale toxiciteit bij ratten aangetoond. In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling resulteerde de toediening bij ratten van orale dosissen tot 10.000 mcg misoprostol/kg/dag (625 x de dosis bij de mens) in vertraagde groei van de jongen zonder de overleving significant te beïnvloeden. Wanneer misoprostol aan zich voortplantende mannelijke en vrouwelijke ratten in dosissen van 6,25 keer tot 625 keer de maximaal aanbevolen therapeutische dosis bij de mens werd toegediend, leidde dit tot dosis-gerelateerde pre- en post-implantatieverliezen en een significante vermindering van het aantal levende jongen bij de hoogste dosis. Deze bevindingen wijzen op de mogelijkheid van een algemeen schadelijk effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.

Er zijn geen reproductieve toxiciteitstudies uitgevoerd in muizen.

Misoprostol was negatief in een batterij van 6 in vitro assays en één in vivo test om het mutageen potentieel te evalueren. Bij onderzoeken naar carcinogeen potentieel bij ratten en muizen werd besloten dat er geen risico van carcinogeen gevaar was.

Hydroxypropylmethylcellulose 2910, microkristallijne cellulose, natriumamyloglycolaat, gehydrogeneerde ricinusolie.

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren bij kamertemperatuur (15°-25° C).

Verpakking van 28 en 112 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning:12 mei 1986
Datum van laatste hernieuwing: 11 juni 2007