Astma
Astma is een bekende risicofactor voor ernstige systemische allergische reacties.

Patiënten dienen erop te worden gewezen dat Acarizax niet is bedoeld voor de behandeling van acute exacerbaties van astma. In geval van een acute exacerbatie van astma dient een kortwerkende bronchodilatator te worden gebruikt. Indien patiënten een behandeling met een kortwerkende bronchodilatator niet effectief vinden, of indien ze meer inhalaties nodig hebben dan gebruikelijk, dient een arts te worden geraadpleegd.

Patiënten dienen erop te worden gewezen dat zij onmiddellijk een arts moeten raadplegen indien hun astma plotseling verergert.

Acarizax dient in eerste instantie te worden gebruikt als aanvullende behandeling en niet als vervanging van reeds gebruikte astmamedicatie. Het wordt niet aanbevolen abrupt te stoppen met het gebruik van ‘controller’-medicatie voor astma na aanvang van een behandeling met Acarizax. Het gebruik van ‘controller’-medicatie voor astma dient geleidelijk te worden afgebouwd onder toezicht van een arts in overeenkomst met de richtlijnen voor de behandeling van astma.

Ernstige systemische allergische reacties
Behandeling dient te worden stopgezet en een arts dient onmiddellijk te worden geraadpleegd in geval van ernstige allergische reacties, een ernstige exacerbatie van astma, angio-oedeem, moeite met slikken, moeite met ademhalen, stemveranderingen, hypotensie of een vol gevoel in de keel. Systemische symptomen kunnen beginnen met flushing, pruritus, gevoel van warmte, algeheel gevoel van ongemak en agitatie/onrust.

Ernstige systemische allergische reacties kunnen worden behandeld met adrenaline. De effecten van adrenaline kunnen worden versterkt indien patiënten tricyclische antidepressiva, monoamino-oxidaseremmer (MAOI’s) en/of COMT-remmers gebruiken met mogelijk fatale gevolgen. De effecten van adrenaline kunnen verminderd zijn bij patiënten die worden behandeld met bètablokkers.

Patiënten met een hartziekte kunnen een verhoogd risico hebben in geval van systemische allergische reacties. Klinische ervaring met Acarizax bij patiënten met een hartziekte is beperkt.
Hiermee dient rekening te worden gehouden voordat allergie immunotherapie wordt gestart.

Voorzichtigheid is geboden bij het starten van Acarizax bij patiënten die eerder een systemische allergische reactie hebben gehad op subcutane immunotherapie voor huisstofmijtallergie, en maatregelen om mogelijke reacties te kunnen behandelen dienen beschikbaar te zijn. Dit is gebaseerd op postmarketing ervaring met een vergelijkbare sublinguale immunotherapie voor graspollen in tabletvorm, waaruit naar voren kwam dat het risico op een ernstige allergische reactie kan zijn verhoogd bij patiënten die eerder een systemische allergische reactie hebben gehad op subcutane immunotherapie voor graspollen.

Ontsteking in de mond
Bij patiënten met een ernstige ontsteking (bijv. lichen planus in de mond, mondzweren of candidiasis), wonden in de mond of na een operatie aan de mond, waaronder het trekken van tanden of kiezen, of na het verlies van tanden, dient behandeling met Acarizax te worden uitgesteld of lopende behandeling tijdelijk te worden onderbroken om de mond te laten genezen.

Lokale allergische reacties
Bij een behandeling met Acarizax wordt de patiënt blootgesteld aan het allergeen dat de allergische klachten veroorzaakt. Daarom zijn lokale allergische reacties te verwachten tijdens de behandelperiode. Deze reacties zijn meestal mild tot matig van ernst, maar ernstigere orofaryngeale reacties kunnen optreden. Indien de patiënt last krijgt van significante lokale bijwerkingen van de behandeling, dient anti-allergische medicatie (bijv. antihistaminica) te worden overwogen.

Eosinofiele oesofagitis
Gevallen van eosinofiele oesofagitis zijn gemeld in combinatie met de behandeling van Acarizax. Bij patiënten met ernstige of aanhoudende gastro-oesofageale symptomen zoals dysfagie of dyspepsie, moet de behandeling met Acarizax worden onderbroken en moet een medische evaluatie plaatsvinden.

Auto-immuunziekten die in remissie zijn
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de behandeling met allergie immunotherapie bij patiënten met een auto-immuunziekte die in remissie zijn. Bij het voorschrijven van Acarizax aan deze patiënten is daarom voorzichtigheid geboden.

Voedselallergie
Acarizax kan sporen van vis-eiwit bevatten. Beschikbare data tonen geen verhoogd risico op allergische reacties bij patiënten met een visallergie.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.

Er is geen onderzoek naar interactie uitgevoerd, niets wijst op een mogelijke interactie met andere geneesmiddelen. Gelijktijdige behandeling met anti-allergische medicatie kan bij de patiënt de tolerantiegrens op de immunotherapie verhogen. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het staken van dergelijke medicatie.

Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische ervaring van het gebruik van Acarizax bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wijst niet op een verhoogd risico voor de foetus. Een behandeling met Acarizax dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap. Indien een patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling, mag de behandeling worden voortgezet na beoordeling van de algehele gezondheidstoestand (inclusief longfunctie) van de patiënt en de respons op eerdere toediening van Acarizax. Goede begeleiding tijdens de zwangerschap bij patiënten met astma wordt aanbevolen.

Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Acarizax tijdens het geven van borstvoeding. Er worden geen effecten verwacht bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij gebruik van Acarizax. In een toxiciteitsonderzoek met herhaaldelijke doses bij muizen werden geen effecten waargenomen op de geslachtsorganen van beide geslachten.

Acarizax heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In Fase I-onderzoeken zijn volwassen patiënten met een allergie voor huisstofmijt blootgesteld aan doseringen tot 32 SQ-HDM. Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling van adolescenten aan een dosering boven de aanbevolen dagelijkse dosering van 12 SQ-HDM.

Bij gebruik van doseringen die hoger zijn, dan wordt aanbevolen, neemt het risico op bijwerkingen toe. Waaronder het risico op systemische allergische reacties of ernstige lokale allergische reacties. In geval van ernstige reacties zoals angio-oedeem, moeite met slikken, moeite met ademhalen, verandering van stem of een vol gevoel in de keel, dient onmiddellijk medische zorg te worden ingeschakeld. Deze reacties dienen te worden behandeld met relevante symptomatische medicatie.

Farmacotherapeutische categorie: allergeenextracten, huisstofmijt, ATC-code: V01AA03

Werkingsmechanisme
Acarizax is een allergie immunotherapie. Allergie immunotherapie houdt in dat er herhaaldelijk allergenen worden toegediend aan allergische personen met het doel de immunologische reactie op het allergeen te veranderen.

Het farmacodynamische effect van immunotherapie richt zich op het immuunsysteem, maar het volledige en precieze werkingsmechanisme ten aanzien van het klinische effect is nog niet geheel duidelijk. Van behandeling met Acarizax is aangetoond dat het een toename van huisstofmijt-specifiek IgG₄ opwekt, en een systemische antistofrespons die competitief is met IgE wat betreft het binden van huisstofmijtallergenen induceert. Dit effect wordt al waargenomen na een behandeling van 4 weken.

Met Acarizax wordt de oorzaak van een allergie voor huisstofmijt aangepakt, en het klinische effect tijdens de behandeling is aangetoond voor zowel de onderste als de bovenste luchtwegen. De onderliggende bescherming die Acarizax biedt, zorgt voor een betere controle van de ziekte en een verbetering van de kwaliteit van leven, zoals blijkt uit verlichting van de symptomen, afname van de behoefte aan andere medicatie en een vermindering van het risico van exacerbaties.

Klinische werkzaamheid bij volwassenen
De werkzaamheid van behandeling met Acarizax 12 SQ-HDM bij allergie voor huisstofmijt is onderzocht in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met verschillende eindpunten en bij verschillende patiëntgroepen. Twee derde van de proefpersonen was overgevoelig voor meerdere allergenen dan alleen huisstofmijt. De onderzoeksresultaten werden niet beïnvloed door het overgevoelig zijn voor alleen huisstofmijt of voor huisstofmijt en een of meer andere allergenen. Ondersteunend bewijs uit een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van een ruimte waarin patiënten werden blootgesteld aan allergenen evenals een onderzoek waarin lagere doses werden gebruikt, worden ook gepresenteerd.

Allergische rhinitis

Het MERIT-onderzoek (MT-06)

• Aan het MERIT-onderzoek deden 992 volwassenen mee met matige tot ernstige allergische rhinitis door huisstofmijt ondanks het gebruik van een symptomatische medicatie voor rhinitis. Proefpersonen werden gerandomiseerd voor een dagelijkse behandeling met 12 SQ-HDM, 6 SQ‑HDM of een placebo gedurende ongeveer één jaar, en hadden vrij beschikking tot symptomatische medicatie voor rhinitis. Tijdens het hele onderzoek werden proefpersonen ongeveer iedere twee maanden onderzocht door een behandelend arts.
• Het primaire eindpunt was de gemiddelde dagelijkse totale gecombineerde rhinitis-score (TCRS), die werd geëvalueerd gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.
• De TCRS was de som van de score voor rhinitissymptomen en de score voor rhinitismedicatie. De score voor rhinitissymptomen was gebaseerd op de dagelijkse beoordeling van 4 nasale symptomen (loopneus, verstopte neus, jeukende neus, niezen) op een schaal van 0-3 (geen, milde, matige, ernstige symptomen), d.w.z. dat het bereik van de schaal van 0-12 liep. De score voor rhinitismedicatie bestond uit de som van de score voor het gebruik van nasale steroïden (2 punten per pufje, maximaal 4 pufjes per dag) en het gebruik van orale antihistaminica (4 punten/tablet, maximaal 1 tablet/dag), d.w.z. een bereik van 0-12. Het TCRS-bereik liep zodoende van 0-24.
• De belangrijkste vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten waren de totale gecombineerde score voor rhinoconjunctivitis en de kwaliteit van leven voor rhinoconjunctivitis (RQLQ).
• Post-hoc-analyses van de dagen waarop een exacerbatie van rhinitis optrad, werden eveneens uitgevoerd om de klinische relevantie van de resultaten nader te illustreren.
• Een exacerbatie van rhinitis was gedefinieerd als een dag waarop de symptomen van de proefpersoon weer net zo heftig waren als nodig was om aan het onderzoek te kunnen deelnemen: een score voor rhinitissymptomen van ten minste 6 of ten minste 5 waarbij één symptoom als ernstig werd beoordeeld.

Ondersteunend bewijs – allergische rhinitis
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd Fase II-onderzoek werd uitgevoerd in een expositiekamer waarin 124 volwassenen met allergische rhinitis door huisstofmijt werden blootgesteld aan allergenen. Vóór iedere provocatietest vond er een wash-out plaats bij de proefpersonen van alle symptomatische medicatie voor rhinitis. Bij de provocatietest aan het eind van het onderzoek na een behandeling van 24 weken met 12 SQ-HDM, 6 SQ‑HDM of een placebo was de gemiddelde score voor rhinitissymptomen 7,45 [6,57;8,33] in de placebogroep en 3,83 [2,94;4,72] in de 12 SQ-HDM-groep, wat overeenkwam met een absoluut verschil van 3,62 en een relatief verschil van 49% (95%-betrouwbaarheidsinterval [35%;60%], p<0,001). Het verschil tussen 12 SQ-HDM en placebo was ook statistisch significant na 16 weken (gemiddelde scores van 4,82 en 6,90, verschil van 2,08 corresponderend met 30%, 95%-betrouwbaarheidsinterval [17%;42%], p<0,001) en na 8 weken (gemiddelde scores van 5,34 en 6,71, verschil van 1,37 corresponderend met 20%, 95%-betrouwbaarheidsinterval [7%;33%], p=0,007).

Allergisch astma

Het MITRA-onderzoek (MT-04)
Aan het MITRA-onderzoek deden 834 volwassenen mee met allergisch astma door huisstofmijt die niet goed onder controle was met dagelijks gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS), overeenkomend met 400-1200 µg budesonide. Alle proefpersonen volgden een behandeling van 7‑12 maanden met 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM of placebo in aanvulling op ICS en een kortwerkende bèta-agonist voordat ICS werd verminderd. Er vond geen titratiefase plaats om de laagste onderhoudsdosis van ICS vast te stellen voorafgaand aan de randomisatie. Werkzaamheid werd beoordeeld op basis van de tijd dat het duurde voordat er een matige of ernstige exacerbatie van astma optrad bij vermindering van ICS gedurende de laatste 6 maanden van een behandeling van 13-18 maanden.

• Aan de definitie van een matige exacerbatie van astma werd voldaan indien bij de proefpersoon sprake was van een of meer van de 4 onderstaande criteria, en dit resulteerde in verandering van de behandeling:
• Nachtelijk ontwaken of toename van de symptomen: nachtelijk ontwaken vanwege astma waarbij gebruik van een kortwerkende β₂-agonist (SABA) noodzakelijk was gedurende twee opeenvolgende nachten of toename van ≥0,75 ten opzichte van baseline in de score voor dagelijkse symptomen op twee achtereenvolgende dagen.
• Toename van het gebruik van SABA: toename ten opzichte van baseline in het gebruik van SABA op twee opeenvolgende dagen (minimale toename: 4 pufjes/dag).
• Verslechtering van de longfunctie: afname van ≥20% PEF ten opzichte van baseline op ten minste twee opeenvolgende ochtenden/avonden of een afname van ≥20% in FEV1 ten opzichte van baseline.
• Bezoek aan een arts: bezoek aan de Spoedeisende Hulp /onderzoekslocatie voor behandeling van astma waarbij het gebruik van systemische corticosteroïden niet nodig was.
• Een ernstige exacerbatie van astma was gedefinieerd als de noodzaak tot ten minste een van de onderstaande zaken:
• Systemische corticosteroïden gedurende ≥3 dagen.
• Bezoek aan de Spoedeisende Hulp waarbij systemische corticosteroïden moesten worden gebruikt of een ziekenhuisopname van ≥12 uur noodzakelijk was.

Post-hoc-analyses van de astmasymptomen en symptomatisch gebruik van medicatie in de laatste 4 weken van de behandelperiode voordat de inhalatiecorticosteroïden werden verminderd, werden eveneens uitgevoerd om het effect te onderzoeken van Acarizax als aanvulling op inhalatiecorticosteroïden. Bij de analyses werd gekeken naar de scores voor de symptomen van astma overdag en ’s nachts en het gebruik van SABA. Uit de post-hoc-analyses kwamen numerieke verschillen naar voren die consistent ten gunste waren van 12 SQ-HDM ten opzichte van een placebo voor alle onderzochte parameters gedurende de laatste 4 weken voordat de inhalatiecorticosteroïden werden verminderd. De verschillen waren alleen statistisch significant voor de score voor astmasymptomen gedurende de dag (p=0,0450) en de kans dat er geen sprake was van nachtelijk ontwaken (p=0,0409).

Ondersteunend bewijs – allergisch astma
In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek werden 604 proefpersonen van ≥14 jaar met allergisch astma door huisstofmijt die onder controle was met inhalatiecorticosteroïden (100‑800 µg budesonide) en een klinische voorgeschiedenis van allergische rhinitis door huisstofmijt gerandomiseerd voor een behandeling van ongeveer één jaar met 1, 3 of 6 SQ-HDM of een placebo. Aan het einde van de 4 weken durende beoordelingsperiode van de werkzaamheid bedroeg de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de dagelijkse ICS-dosis 207,6 µg budesonide in de 6 SQ‑HDM‑groep en 126,3 µg in de placebo-groep, wat overeenkwam met een absoluut verschil van 81 µg budesonide per dag (95%-betrouwbaarheidsinterval [27;136], p= 0,004. De relatieve gemiddelde en mediane ICS-verminderingen ten opzichte van baseline waren 42% en 50% voor 6 SQ-HDM en 15% en 25% voor de placebo. In een post-hoc-analyse van een subgroep (N=108) van proefpersonen bij wie astma minder goed onder controle was en ICS ≥400 µg budesonide, bedroeg de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de dagelijkse ICS-dosis 384,4 µg budesonide in de 6 SQ-HDM-groep en 57,8 µg in de placebogroep, wat overeenkwam met een absoluut verschil tussen 6 SQ-HDM en placebo van 327 µg budesonide per dag (95% CI [182;471], p<0,0001, post-hoc-analyse).

Pediatrische patiënten
Allergische rhinitis
Kinderen 5-11 jaar
Er is geen klinische ervaring voor de behandeling van allergische rhinitis met Acarizax bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Adolescenten 12-17 jaar
De werkzaamheid van de behandeling met Acarizax 12 SQ-HDM in huisstofmijt allergische rhinitis bij adolescenten werd onderzocht in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies (P001 en TO-203-3-2). In deze studies waren een deel van de proefpersonen adolescenten.

• De P001-studie omvatte 189 adolescenten (van totaal 1482 gerandomiseerde patiënten) met een matige tot ernstige huisstofmijt allergische rhinitis/rhinoconjunctivitis met of zonder astma. Proefpersonen werden gerandomiseerd voor een dagelijkse behandeling met 12 SQ-HDM of placebo gedurende ongeveer één jaar en hadden vrij beschikking tot symptomatische medicatie voor rhinitis.

Het primaire eindpunt was de gemiddelde dagelijkse totale gecombineerde rhinitis-score (TCRS) die werd geëvalueerd gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.

Na 1 jaar behandeling met 12 SQ-HDM werd er een absoluut verschil in medianen van 1,0 (95% betrouwbaarheidsinterval [0,1; 2,0]) en een relatief verschil van 22% (p = 0,024) in vergelijking met placebo in de adolescente groep gevonden.

• De TO-203-3-2 studie omvatte 278 adolescenten (van totaal 851 gerandomiseerde patiënten) met een matige tot ernstige aanhoudende huisstofmijt allergische rhinitis. Proefpersonen werden gerandomiseerd voor een dagelijkse behandeling met 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM of placebo gedurende ongeveer één jaar, en hadden vrij beschikking tot gestandaardiseerde rhinitis farmacotherapie.

Het primaire eindpunt was de gemiddelde dagelijkse TCRS die werd geëvalueerd gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.

Aan het einde van de studie, na 1 jaar behandeling met 12 SQ-HDM, werd er een absoluut verschil in gemiddelde van 1,0 (95% betrouwbaarheidsinterval [0,1; 1,9], p = 0,037) en een relatief verschil van 20% in vergelijking met placebo gevonden in de adolescenten groep.

Allergisch asthma

Pediatrische patiënten van 5-17 jaar
Er is geen klinische ervaring voor de behandeling van allergisch astma met Acarizax bij kinderen <18 jaar.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van studies met Acarizax bij kinderen onder de 5 jaar met een respiratoire allergie voor huisstofmijt (behandeling van allergische rhinitis, behandeling van astma).

Ouderen
Acarizax is niet geïndiceerd bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar (zie rubriek 4.2). Er zijn beperkte veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens beschikbaar voor patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.

Langdurige behandeling
Internationale behandelrichtlijnen geven aan dat met allergie immunotherapie een gunstig effect op het natuurlijke beloop van de aandoening kan worden bereikt na een behandelperiode van 3 jaar. De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid van Acarizax zijn beschikbaar voor een behandelperiode van 18 maanden afkomstig uit het MITRA-onderzoek. Langdurige werkzaamheid is niet vastgesteld.

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd naar het farmacokinetische profiel en metabolisme van Acarizax. Het effect van allergie immunotherapie komt tot stand via immunologische mechanismen, en er zijn beperkte gegevens bekend over de farmacokinetische eigenschappen.

De actieve moleculen van een allergeenextract bestaan voornamelijk uit eiwitten. Onderzoek heeft aangetoond dat er na toediening van sublinguale allergie immunotherapie geen passieve absorptie optreedt van het allergeen via het mondslijmvlies. Er zijn aanwijzingen dat het allergeen via het mondslijmvlies wordt opgenomen door dendritische cellen, in het bijzonder Langerhans-cellen. Allergeen dat niet op deze manier wordt geabsorbeerd, wordt naar verwachting gehydrolyseerd tot aminozuur en kleine polypeptiden in het lumen van het maagdarmkanaal. Er is geen bewijs dat de allergenen die aanwezig zijn in Acarizax na sublinguale toediening in significante mate worden opgenomen in het vasculaire systeem.

Uit conventioneel onderzoek op het gebied van algemene toxiciteit en reproductietoxiciteit bij muizen blijkt geen speciaal risico voor de mens.

Gelatine (afkomstig van vissen)
Mannitol
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Niet van toepassing

4 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Aluminium blisterverpakkingen met verwijderbaar aluminiumfolie in een kartonnen doos. Elke blisterverpakking bevat 10 lyofilisaten voor sublinguaal gebruik.

Verpakkingsgrootten: 10, 30 en 90.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19-11-2019
Datum van laatste verlenging: 30-08-2020