Verslechtering van de ziekte

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen, waaronder acute episoden van bronchospasme, waarvoor een kortwerkende bronchodilatator noodzakelijk is. Toenemend gebruik van kortwerkende bronchodilatatoren ter verlichting van symptomen duidt erop dat de ziekte minder onder controle is en dat patiënten door een arts moeten worden beoordeeld.

Patiënten mogen de behandeling niet stopzetten zonder toezicht van een arts, aangezien symptomen terug kunnen keren na stopzetting.

Het wordt aanbevolen de behandeling met dit geneesmiddel niet abrupt te stoppen. Als patiënten de behandeling niet effectief vinden, moeten ze de behandeling voortzetten, maar moeten ze medische hulp inroepen. Toenemend gebruik van kortwerkende bronchodilatatoren (‘relievers’) duidt op een verslechtering van de onderliggende aandoening en rechtvaardigt een herevaluatie van de therapie. Plotselinge en progressieve verslechtering van de astmasymptomen is mogelijk levensbedreigend en de patiënt heeft dringend medische zorg nodig.

Overgevoeligheid

Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen na toediening van dit geneesmiddel. Als verschijnselen die duiden op allergische reacties optreden, in het bijzonder angio-oedeem (inclusief moeilijkheden met ademhalen of slikken, opzwellen van de tong, de lippen en het gezicht), urticaria of huiduitslag, dan moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden gestart.

Paradoxale bronchospasmen

Net als bij andere inhalatietherapie, kan toediening van dit geneesmiddel leiden tot paradoxale bronchospasmen, die levensbedreigend kunnen zijn. Als dit gebeurt, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden gestart.

Cardiovasculaire effecten van bèta-agonisten

Net als andere geneesmiddelen die bèta₂‑adrenerge agonisten bevatten, kan dit geneesmiddel een klinisch significant cardiovasculair effect teweegbrengen bij sommige patiënten. Dit wordt waargenomen als toename in de polsslag, verhoging van de bloeddruk en/of meer symptomen. Als dergelijke effecten optreden, kan het nodig zijn de behandeling stop te zetten.

Dit geneesmiddel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (coronaire hartziekte, acuut myocardinfarct, hartaritmieën, hypertensie), convulsieve aandoeningen of thyreotoxicose, en bij patiënten die ongewoon gevoelig reageren op bèta₂‑adrenerge agonisten.

Patiënten met instabiele ischemische hartziekte, een voorgeschiedenis van myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden, linkerventrikelfalen volgens New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV, aritmie, hypertensie die niet onder controle was, cerebrovasculaire ziekte of een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom en patiënten behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, werden uitgesloten van studies binnen het klinisch ontwikkelingsprogramma voor indacaterol/mometasonfuroaat. Daarom worden de veiligheidsuitkomsten bij deze patiëntengroepen beschouwd als niet bekend.

Hoewel is gemeld dat bèta₂‑adrenerge agonisten elektrocardiografische (ECG) veranderingen kunnen veroorzaken, zoals afvlakking van de T-golf, verlenging van het QT-interval en ST-segmentdepressie, is niet bekend wat de klinische betekenis van deze waarnemingen is.

Langwerkende bèta₂‑adrenerge agonisten (LABA) of LABA-bevattende combinatieproducten zoals Atectura Breezhaler moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende of vermoede verlenging van het QT-interval of die worden behandeld met geneesmiddelen die het QT-interval beïnvloeden.

Hypokaliëmie met bèta-agonisten

Bèta₂‑adrenerge agonisten kunnen een significante hypokaliëmie teweegbrengen bij sommige patiënten, wat ongewenste cardiovasculaire effecten kan veroorzaken. De daling van de serumkaliumspiegel is meestal van voorbijgaande aard en behoeft geen suppletie. Bij patiënten met ernstige astma kan hypokaliëmie worden versterkt door hypoxie en gelijktijdige behandeling met medicatie die de gevoeligheid voor hartaritmie kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Klinisch relevante hypokaliëmie is niet waargenomen in klinische studies met indacaterol/mometasonfuroaat bij de aanbevolen therapeutische dosis.

Hyperglykemie

Inhalatie van hoge doses bèta₂‑adrenerge agonisten en corticosteroïden kan een stijging van de plasmaglucosespiegel veroorzaken. Na het starten van de behandeling, moet de plasmaglucosespiegel vaker worden gecontroleerd bij patiënten met diabetes.

Dit geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of ongecontroleerde diabetes mellitus type 2.

Preventie van orofaryngeale infecties

Om het risico op orofaryngeale candida-infectie te verminderen, moeten patiënten geadviseerd worden om hun mond te spoelen of te gorgelen met water zonder dit in te slikken of hun tanden te poetsen na het inhaleren van de voorgeschreven dosis.

Systemische effecten van corticosteroïden

Systemische effecten van inhalatiecorticosteroïden kunnen voorkomen, met name bij hoge doses die langdurig worden voorgeschreven. De kans dat deze effecten optreden is veel kleiner dan met orale corticosteroïden en de effecten kunnen variëren per patiënt en tussen verschillende corticosteroïdpreparaten.

Mogelijke systemische effecten zijn onder meer het syndroom van Cushing, Cushingoïde kenmerken, bijniersuppressie, groeiachterstand bij kinderen en adolescenten, afname van de minerale botdichtheid, cataract (staar), glaucoom en, in meer zeldzame gevallen, een reeks psychologische of gedragseffecten, waaronder psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (vooral bij kinderen). Het is daarom belangrijk dat de dosis van het inhalatiecorticosteroïd geleidelijk wordt aangepast tot de laagste dosis waarbij effectieve controle van astma wordt behouden.

Gezichtsstoornissen kunnen gemeld worden bij systemisch en topisch (inclusief intranasaal, geïnhaleerd en intraoculair) gebruik van corticosteroïden. Er moet overwogen worden om patiënten met symptomen zoals wazig zien of andere gezichtsstoornissen door te verwijzen naar een oogarts voor evaluatie van mogelijke oorzaken van gezichtsstoornissen, waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centraal sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Dit geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met longtuberculose of bij patiënten met chronische of onbehandelde infecties.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met indacaterol/mometasonfuroaat. Informatie over mogelijke interacties is gebaseerd op mogelijke interacties van de afzonderlijke monotherapiebestanddelen.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

Net als andere geneesmiddelen die een bèta₂‑adrenerge agonist bevatten, moet dit geneesmiddel met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met monoamine‑oxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT‑interval verlengen, aangezien een eventueel effect van deze middelen op het QT-interval kan worden versterkt. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kunnen het risico op ventriculaire aritmie verhogen (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Hypokaliëmische behandeling

Gelijktijdige hypokaliëmische behandeling met methylxanthinederivaten, steroïden of niet‑kaliumsparende diuretica kan het mogelijke hypokaliëmische effect van bèta₂‑adrenerge agonisten versterken (zie rubriek 4.4).

Bèta-adrenerge blokkers

Bèta-adrenerge blokkers kunnen het effect van bèta₂‑adrenerge agonisten verzwakken of tegengaan. Daarom dient dit geneesmiddel niet samen met bèta-adrenerge blokkers te worden gegeven tenzij er noodzakelijke redenen zijn voor het gebruik ervan. Indien vereist, gaat de voorkeur uit naar cardioselectieve bèta-adrenerge blokkers, hoewel deze met de nodige voorzichtigheid dienen te worden gebruikt.

Interactie met remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne

Remming van CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp) heeft geen impact op de veiligheid van therapeutische doses Atectura Breezhaler.

Remming van CYP3A4 en P-gp, die de belangrijkste bijdrage leveren aan de klaring van indacaterol, of remming van CYP3A4, die de belangrijkste bijdrage levert aan de klaring van mometasonfuroaat, geeft maximaal een verdubbeling van de systemische blootstelling aan indacaterol of mometasonfuroaat.

Vanwege de zeer lage plasmaconcentratie die na het inhaleren van de dosis wordt bereikt, zijn klinisch significante interacties met mometasonfuroaat onwaarschijnlijk. Er bestaat echter een mogelijkheid op verhoogde systemische blootstelling aan mometasonfuroaat in geval van gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4‑remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Andere langwerkende bèta₂‑adrenerge agonisten

Gelijktijdige toediening van dit geneesmiddel met andere geneesmiddelen die langwerkende bèta₂‑adrenerge agonisten bevatten, is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen aangezien het bijwerkingen kan versterken (zie rubriek 4.8 en 4.9).

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens voorhanden over het gebruik van Atectura Breezhaler of de afzonderlijke bestanddelen ervan (indacaterol en mometasonfuroaat) bij zwangere vrouwen om te kunnen bepalen of er een risico bestaat.

Indacaterol was niet teratogeen bij ratten en konijnen na subcutane toediening (zie rubriek 5.3). Bij dieronderzoek naar reproductietoxiciteit bij drachtige muizen, ratten en konijnen, veroorzaakte mometasonfuroaat een verhoogd aantal foetale misvormingen en een verlaagde foetale overleving en groei.

Net als andere geneesmiddelen die bèta₂‑adrenerge agonisten bevatten, kan indacaterol de bevalling remmen door een relaxerend effect op het gladde spierweefsel van de baarmoeder.

Dit geneesmiddel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel voor de patiënt opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er is geen informatie voorhanden over de aanwezigheid van indacaterol of mometasonfuroaat in moedermelk bij de mens, over de effecten op een zuigeling die borstvoeding krijgt of over de effecten op de melkproductie. Andere inhalatiecorticosteroïden die vergelijkbaar zijn met mometasonfuroaat worden bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Indacaterol (en de metabolieten daarvan) en mometasonfuroaat zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.

Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Reproductiestudies en andere gegevens bij dieren wezen niet op zorg over de vruchtbaarheid bij mannetjes of vrouwtjes.

Atectura Breezhaler heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In gevallen van vermoedelijke overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen en symptomatische behandeling worden gestart.

Een overdosering zal waarschijnlijk klachten, symptomen of bijwerkingen veroorzaken die verband houden met de farmacologische werking van de individuele bestanddelen (bijv. tachycardie, tremor, palpitaties, hoofdpijn, nausea, braken, zich suf voelen, ventriculaire aritmieën, metabole acidose, hypokaliëmie, hyperglykemie, onderdrukking van de werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras).

Het gebruik van cardioselectieve bètablokkers kan voor de behandeling van bèta₂‑adrenerge effecten worden overwogen, maar dit mag alleen onder supervisie van een arts en met uiterste voorzichtigheid plaatsvinden, aangezien het gebruik van bèta₂-adrenerge blokkers bronchospasme kan opwekken. In ernstige gevallen moeten patiënten in het ziekenhuis worden opgenomen.

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen, adrenerge middelen in combinatie met corticosteroïden of andere geneesmiddelen, met uitzondering van anticholinerge middelen, ATC-code: R03AK14

Werkingsmechanisme

Dit geneesmiddel is een combinatie van indacaterol, een langwerkende bèta₂‑adrenerge agonist (LABA), en mometasonfuroaat, een synthetisch inhalatiecorticosteroïd (ICS).

Indacaterol
De farmacologische effecten van bèta₂‑adrenoceptoragonisten, waaronder indacaterol, zijn ten minste voor een deel toe te schrijven aan verhoogde spiegels van cyclisch 3’,5’-adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP), die relaxatie van bronchiale gladde spieren veroorzaken.

Bij inhalatie werkt indacaterol lokaal in de longen als een bronchodilatator. Indacaterol is een partiële agonist op de humane bèta₂‑adrenerge receptor met nanomolaire potentie. In een geïsoleerde humane bronchus heeft indacaterol een snel intredende werking en een langdurige werking.

Hoewel bèta₂‑adrenerge receptoren de voornaamste adrenerge receptoren zijn in bronchiaal glad spierweefsel en bèta₁‑receptoren de voornaamste receptoren in het menselijke hart, zijn er ook bèta₂‑adrenerge receptoren in het menselijke hart, die 10‑50% van de totale adrenerge receptoren uitmaken.

Mometasonfuroaat
Mometasonfuroaat is een synthetisch corticosteroïd met hoge affiniteit voor glucocorticoïdreceptoren en met lokale anti-inflammatoire eigenschappen. In vitro remt mometasonfuroaat de afgifte van leukotriënen door leukocyten van allergische patiënten. In celkweken vertoonde mometasonfuroaat een hoge potentie in het remmen van de synthese en afgifte van IL-1, IL-5, IL-6 en TNF-alfa. Het is tevens een krachtige remmer van de productie van leukotriënen en van de productie van de Th2‑cytokinen IL-4 en IL-5 door humane CD4⁺-T‑cellen.

Farmacodynamische effecten

Het farmacodynamische responsprofiel van dit geneesmiddel kenmerkt zich door een snel, binnen 5 minuten na toediening, intredende werking en een aanhoudend effect gedurende het doseerinterval van 24 uur, zoals aangetoond door verbeteringen in de dalwaarden van het geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV₁) ten opzichte van middelen waarmee vergeleken werd 24 uur na toediening.

Er werd geen tachyfylaxie ten aanzien van de longfunctievoordelen van dit geneesmiddel waargenomen in de tijd.

QTc-interval
Het effect van dit geneesmiddel op het QTc-interval is niet onderzocht in een grondige QT (TQT)-studie. Van mometasonfuroaat is niet bekend dat het QTc-verlengende eigenschappen heeft.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studies (PALLADIUM en QUARTZ) van verschillende duur werd de veiligheid en werkzaamheid van Atectura Breezhaler onderzocht bij volwassen en adolescente patiënten met persisterend astma.

De PALLADIUM-studie was een 52 weken durend hoofdstudie naar Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram eenmaal daags (N=439) en 125 microgram/260 microgram eenmaal daags (N=445) in vergelijking met respectievelijk mometasonfuroaat 400 microgram eenmaal daags (N=444) en 800 microgram per dag (gegeven als 400 microgram tweemaal daags) (N=442). Een derde arm met werkzame controle omvatte proefpersonen behandeld met salmeterol/fluticasonpropionaat 50 microgram/500 microgram tweemaal daags (N=446). Alle proefpersonen moesten astmasymptomen hebben (astmacontrole-vragenlijst [ACQ-7]-score ≥1,5) en een onderhoudstherapie voor astma gebruiken met een synthetisch inhalatiecorticosteroïd (ICS), met of zonder LABA, gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de inclusie in de studie. Bij de screening had 31% van de patiënten een exacerbatie doorgemaakt in het voorgaande jaar. Bij inclusie in de studie waren de vaakst gemelde astmamedicaties een medium dosis ICS (20%), een hoge dosis ICS (7%) of een lage dosis ICS in combinatie met een LABA (69%).

Het primaire doel van de studie was het aantonen van superioriteit van ofwel Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram eenmaal daags ten opzichte van mometasonfuroaat 400 microgram eenmaal daags ofwel Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram eenmaal daags ten opzichte van mometasonfuroaat 400 microgram tweemaal daags in termen van dal-FEV₁ in week 26.

In week 26 liet zowel Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram als 125 microgram/260 microgram eenmaal daags statistisch significante verbeteringen zien in dal-FEV₁ en score voor de Astmacontrole-vragenlijst (ACQ-7) in vergelijking met respectievelijk mometasonfuroaat 400 microgram eenmaal of tweemaal daags (zie tabel 2). De bevindingen in week 52 waren consistent met week 26.

Zowel Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram als 125 microgram/260 microgram eenmaal daags lieten een klinisch betekenisvolle vermindering van het jaarlijks aantal matige of ernstige exacerbaties (secundair eindpunt) zien in vergelijking met mometasonfuroaat 400 microgram eenmaal en tweemaal daags (zie tabel 2).

De resultaten voor de klinisch meest relevante eindpunten zijn uiteengezet in tabel 2.

Longfunctie, symptomen en exacerbaties

Tabel 2  Resultaten van primaire en secundaire eindpunten in PALLADIUM studie in week 26 en 52

Vooraf gespecificeerde, gepoolde analyse

Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram eenmaal daags werd ook onderzocht als een actief middel waarmee vergeleken werd in een andere fase III-studie (IRIDIUM) met proefpersonen, die in het voorgaande jaar een astma-exacerbatie hadden doorgemaakt waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren. Een vooraf gespecificeerde, gepoolde analyse van de IRIDIUM- en PALLADIUM-studies werd uitgevoerd om Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram eenmaal daags te vergelijken met salmeterol/fluticason 50 microgram/500 microgram tweemaal daags voor de eindpunten dal-FEV₁ en ACQ-7 in week 26 en het jaarlijks aantal exacerbaties. De gepoolde analyse toonde aan dat Atectura Breezhaler de dal-FEV₁ verbeterde met 43 ml (95%-BI: 17, 69) en de ACQ-7‑score met ‑0,091 (95%-BI: ‑0,153, ‑0,030) in week 26 en dat het jaarlijks aantal matige of ernstige astma-exacerbaties verminderde met 22% (RR: 0,78; 95%-BI: 0,66, 0,93) en van ernstige exacerbaties met 26% (RR: 0,74; 95%-BI: 0,61, 0,91) ten opzichte van salmeterol/fluticason.

De QUARTZ-studie was een 12 weken durende studie naar Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram eenmaal daags (N=398) in vergelijking met mometasonfuroaat 200 microgram eenmaal daags (N=404). Alle proefpersonen moesten symptomen hebben en een onderhoudstherapie voor astma volgen met een lage dosis ICS (met of zonder LABA) gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de inclusie in de studie. Bij inclusie in de studie waren de vaakst gemelde astmamedicaties een lage dosis ICS (43%) en LABA/lage dosis ICS (56%). Het primaire eindpunt van de studie was het aantonen van superioriteit van Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram eenmaal daags ten opzichte van mometasonfuroaat 200 microgram eenmaal daags in termen van dal-FEV₁ in week 12.

Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram eenmaal daags liet een statistisch significante verbetering zien in baseline dal-FEV₁ in week 12 en score voor de Astmacontrole-vragenlijst (ACQ-7) vergeleken met mometasonfuroaat 200 microgram eenmaal daags.

De resultaten voor de klinisch meest relevante eindpunten zijn uiteengezet in tabel 3.

Tabel 3  Resultaten van primaire en secundaire eindpunten in de QUARTZ-studie in week 12

Pediatrische patiënten

In de PALLADIUM-studie, waarin 106 adolescenten (12 tot en met 17 jaar oud) werden geïncludeerd, waren de verbeteringen in dal-FEV₁ in week 26 0,173 liter (95%-BI: -0,021, 0,368) voor Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram eenmaal daags t.o.v. mometasonfuroaat 800 microgram (d.w.z. hoge doses) en 0,397 liter (95%-BI: 0,195, 0,599) voor Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram eenmaal daags t.o.v. mometasonfuroaat 400 microgram eenmaal daags (d.w.z. medium doses).

In de QUARTZ-studie, waarin 63 adolescenten (12 tot en met 17 jaar oud) werden geïncludeerd, bedroeg het Least Square Means-behandelingsverschil voor dal-FEV₁ op dag 85 (week 12) 0,251 liter (95%-BI: 0,130, 0,371).

Voor de adolescente subgroepen waren de verbeteringen in longfunctie, symptomen en exacerbatieverminderingen consistent met de totale populatie.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Atectura Breezhaler in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met astma (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Na inhalatie van Atectura Breezhaler was de mediane tijd tot het bereiken van piekplasmaconcentraties van indacaterol en mometasonfuroaat respectievelijk ongeveer 15 minuten en 1 uur.

Gebaseerd op de in vitro prestatiegegevens wordt verwacht dat de dosis van elk monotherapiebestanddeel dat in de long wordt afgegeven vergelijkbaar is voor de indacaterol/mometasonfuroaat combinatie en de monotherapieproducten. De "steady state" plasmablootstelling aan indacaterol en mometasonfuroaat na inhalatie van de combinatie was vergelijkbaar met de systemische blootstelling na inhalatie van indacaterolmaleaat of mometasonfuroaat als monotherapieproducten.

Na inhalatie van de combinatie werd de absolute biologische beschikbaarheid geschat op ongeveer 45% voor indacaterol en minder dan 10% voor mometasonfuroaat.

Indacaterol
De concentraties van indacaterol namen toe met herhaalde eenmaaldaagse toediening. "Steady state" werd bereikt binnen 12 tot 14 dagen. De gemiddelde accumulatieratio van indacaterol, d.w.z. AUC tijdens het doseringsinterval van 24 uur, op dag 14 ten opzichte van dag 1, was in het bereik van 2,9 tot 3,8 voor eenmaaldaags geïnhaleerde doses tussen 60 en 480 microgram (afgeleverde dosis). Systemische blootstelling is het resultaat van een combinatie van pulmonale en gastro-intestinale absorptie; ongeveer 75% van de systemische blootstelling was het resultaat van pulmonale absorptie en ongeveer 25% van gastro-intestinale absorptie.

Mometasonfuroaat
De concentraties van mometasonfuroaat namen toe met herhaalde eenmaaldaagse toediening via de Breezhaler-inhalator. "Steady state" werd bereikt na 12 dagen. De gemiddelde accumulatieratio van mometasonfuroaat, d.w.z. AUC tijdens het doseringsinterval van 24 uur, op dag 14 ten opzichte van dag 1, was in het bereik van 1,61 tot 1,71 voor eenmaaldaags geïnhaleerde doses tussen 62,5 en 260 microgram als onderdeel van de indacaterol/mometasonfuroaat-combinatie.

Na orale toediening van mometasonfuroaat werd de absolute orale systemische biologische beschikbaarheid van mometasonfuroaat geschat als zeer laag (<2%).

Distributie

Indacaterol
Na intraveneuze infusie was het distributievolume (V_z) van indacaterol 2.361 tot 2.557 liter, hetgeen duidt op een uitgebreide distributie. De in vitro humane serum- en plasma-eiwitbindingen waren respectievelijk 94,1 tot 95,3% en 95,1 tot 96,2%.

Mometasonfuroaat
Na intraveneuze bolustoediening is het V_d 332 liter. De in-vitro-eiwitbinding van mometasonfuroaat is hoog, 98% tot 99% in een concentratiebereik van 5 tot 500 ng/ml.

Biotransformatie

Indacaterol
Na orale toediening van radioactief gelabeld indacaterol in een ADME- (absorptie, distributie, metabolisme, excretie) studie bij de mens, was onveranderd indacaterol het belangrijkste bestanddeel in serum en nam dit ongeveer een derde van de totale geneesmiddelgerelateerde AUC over 24 uur voor zijn rekening. De meest prominente metaboliet in serum was een gehydroxyleerd derivaat. Andere prominente metabolieten waren fenol-O-glucuroniden van indacaterol en gehydroxyleerd indacaterol. Andere geïdentificeerde metabolieten waren een diastereomeer van het gehydroxyleerde derivaat, een N‑glucuronide van indacaterol, en C- en N-gedealkyleerde producten.

In-vitro-studies gaven aan dat UGT1A1 de enige UGT-isovorm was die indacaterol metaboliseerde tot de fenol-O-glucuronide. De oxidatieve metabolieten werden gevonden in incubaties met recombinant CYP1A1, CYP2D6 en CYP3A4. Vastgesteld is dat CYP3A4 het voornaamste iso-enzym is dat verantwoordelijk is voor de hydroxylering van indacaterol. In-vitro-studies wezen verder uit dat indacaterol een substraat met lage affiniteit is voor de effluxpomp P-gp.

In vitro levert de UGT1A1‑isoform een belangrijke bijdrage aan de metabole klaring van indacaterol. In een klinische studie bij populaties met verschillende UGT1A1‑genotypen is echter aangetoond dat systemische blootstelling aan indacaterol niet significant wordt beïnvloed door het UGT1A1‑genotype.

Mometasonfuroaat
Het gedeelte van een geïnhaleerde mometasonfuroaatdosis dat wordt ingeslikt en geabsorbeerd in het maag-darmkanaal, ondergaat een uitgebreid metabolisme tot meerdere metabolieten. In plasma zijn geen belangrijke metabolieten detecteerbaar. In humane levermicrosomen wordt mometasonfuroaat gemetaboliseerd door CYP3A4.

Eliminatie

Indacaterol
In klinische studies waarbij ook urine werd verzameld, was de hoeveelheid indacaterol die onveranderd via de urine werd uitgescheiden in het algemeen minder dan 2% van de dosis. De renale klaring van indacaterol was gemiddeld tussen 0,46 en 1,20 liter/uur. Het is duidelijk dat de renale klaring een geringe rol speelt (ongeveer 2 tot 6% van de systemische klaring) in de eliminatie van systemisch beschikbare indacaterol, in vergelijking met de serumklaring van indacaterol van 18,8 tot 23,3 liter/uur.

In een ADME-studie bij de mens waarin indacaterol oraal werd toegediend, was excretie via de fecale route dominant ten opzichte van de urinaire route. Indacaterol werd in humane feces voornamelijk uitgescheiden als onveranderde oorspronkelijke stof (54% van de dosis) en in mindere mate als gehydroxyleerde indacaterolmetabolieten (23% van de dosis). De massabalans was volledig, waarbij ≥90% van de dosis werd teruggevonden in de excreta.

De serumconcentraties van indacaterol namen af op multifasische wijze met een gemiddelde terminale halfwaardetijd variërend van 45,5 tot 126 uur. De effectieve halfwaardetijd, berekend uit de accumulatie van indacaterol na herhaalde toediening, varieerde van 40 tot 52 uur, hetgeen consistent is met de waargenomen tijd tot “steady state” van ongeveer 12‑14 dagen.

Mometasonfuroaat
Na intraveneuze bolustoediening heeft mometasonfuroaat een terminale eliminatiehalfwaardetijd (T_½) van ongeveer 4,5 uur. Een radioactief gelabeld, oraal geïnhaleerde dosis wordt voornamelijk uitgescheiden in de feces (74%) en, in mindere mate, in de urine (8%).

Interacties

Gelijktijdige toediening van oraal geïnhaleerd indacaterol en mometasonfuroaat onder “steady state” omstandigheden had geen invloed op de farmacokinetiek van beide werkzame stoffen.

Lineariteit/non-lineariteit

De systemische blootstelling aan mometasonfuroaat steeg dosisproportioneel na enkelvoudige en meervoudige doses Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram en 125 microgram/260 microgram bij gezonde proefpersonen. Een minder dan proportionele stijging in systemische blootstelling bij "steady state" werd waargenomen bij patiënten met astma over het dosisbereik van 125 microgram/62,5 microgram tot 125 microgram/260 microgram. Er vonden geen beoordelingen van de dosisproportionaliteit plaats voor indacaterol aangezien slechts één dosis werd gebruikt binnen alle dosissterktes.

Pediatrische patiënten

Atectura Breezhaler kan bij adolescente patiënten (van 12 jaar en ouder) worden gebruikt in dezelfde dosering als bij volwassenen.

Speciale populaties

Een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens van astmapatiënten na inhalatie van indacaterol/mometasonfuroaat gaf aan dat leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, rookgedrag, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij baseline en baseline-FEV₁ geen significant effect hadden op de systemische blootstelling aan indacaterol en mometasonfuroaat.

Patiënten met een nierfunctiestoornis
Vanwege de zeer lage bijdrage van de urinaire route aan de totale eliminatie van indacaterol en mometasonfuroaat uit het lichaam, zijn de effecten van een nierfunctiestoornis op de systemische blootstelling niet onderzocht (zie rubriek 4.2).

Patiënten met een leverfunctiestoornis
Het effect van indacaterol/mometasonfuroaat is niet onderzocht bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis. Wel zijn er studies uitgevoerd met de monotherapiebestanddelen (zie rubriek 4.2).

Indacaterol
Patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis hadden geen relevante veranderingen in C_max of AUC van indacaterol, noch verschilde de eiwitbinding tussen personen met een lichte of matige leverfunctiestoornis en hun gezonde controles. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Mometasonfuroaat
Een studie naar de toediening van een enkelvoudige geïnhaleerde dosis van 400 microgram mometasonfuroaat via een droogpoederinhalator aan proefpersonen met een lichte (n=4), matige (n=4) en ernstige (n=4) leverfunctiestoornis gaf als resultaat dat maar 1 of 2 proefpersonen in elke groep detecteerbare piekplasmaconcentraties van mometasonfuroaat hadden (variërend van 50 tot 105 pcg/ml). De waargenomen piekplasmaconcentraties lijken toe te nemen met de ernst van de leverfunctiestoornis; er waren echter maar weinig detecteerbare concentraties (de onderste bepalingsgrens van de test bedroeg 50 pcg/ml).

Andere speciale populaties
Er waren geen grote verschillen in de totale systemische blootstelling (AUC) voor beide werkzame stoffen tussen Japanse en Kaukasische proefpersonen. Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens beschikbaar van andere etnische groepen of rassen.

Combinatie van indacaterol en mometasonfuroaat

De bevindingen tijdens de 13 weken durende inhalatietoxiciteitsstudies waren voornamelijk toe te schrijven aan het bestanddeel mometasonfuroaat en waren typische farmacologische effecten van glucocorticoïden. Een verhoogde hartfrequentie geassocieerd aan indacaterol was duidelijk bij honden na toediening van indacaterol/mometasonfuroaat of indacaterol alleen.

Indacaterol

Effecten op het cardiovasculaire systeem die toe te schrijven zijn aan de bèta₂‑agonistische eigenschappen van indacaterol omvatten tachycardie, aritmieën en myocardiale laesies bij honden. Lichte irritatie van de neusholte en larynx werd gezien bij knaagdieren.

Genotoxiciteitsstudies lieten geen mutageen of clastogeen potentieel zien.

Carcinogeniteit werd beoordeeld in een twee jaar durende studie bij de rat en een zes maanden durende studie bij transgene muizen. Verhoogde incidenties van benigne ovariumleiomyomen en focale hyperplasie van glad spierweefsel in het ovarium bij de rat kwamen overeen met vergelijkbare bevindingen die gemeld zijn voor andere bèta₂‑adrenerge agonisten. Er zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniteit gezien bij de muis.

Al deze bevindingen traden op bij blootstellingen die beduidend hoger waren dan de verwachte blootstelling bij de mens.

Na subcutane toediening in een studie bij konijnen konden bijwerkingen van indacaterol met betrekking tot zwangerschap en embryonale/foetale ontwikkeling slechts worden aangetoond bij doses die 500 maal hoger waren dan die bereikt worden na dagelijkse inhalatie van 150 microgram bij de mens (op basis van AUC_0-24 uur).

Hoewel indacaterol geen invloed had op de reproductie in het algemeen in een fertiliteitsstudie bij de rat, werd een afname in het aantal zwangere F1-nakomelingen waargenomen in de studie naar peri- en postnatale ontwikkeling bij de rat, bij een blootstelling die 14 maal hoger was dan bij mensen behandeld met indacaterol. Indacaterol was niet embryotoxisch of teratogeen bij ratten of konijnen.

Mometasonfuroaat

Alle waargenomen effecten zijn kenmerkend voor de klasse van de glucocorticoïden en zijn gerelateerd aan overmatige farmacologische effecten van glucocorticoïden.

Mometasonfuroaat liet geen genotoxische activiteit in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-testen zien.

In carcinogeniteitsstudies bij muizen en ratten vertoonde geïnhaleerd mometasonfuroaat geen statistisch significante toename van de incidentie van tumoren.

Net als andere glucocorticoïden is mometasonfuroaat teratogeen bij knaagdieren en konijnen. Waargenomen effecten waren navelbreuk bij ratten, gespleten verhemelte bij muizen en agenesie van de galblaas, navelbreuk en gebogen voorpootjes bij konijnen. Er was tevens sprake van een minder sterke toename van het maternale lichaamsgewicht, effecten op de foetale groei (lager foetaal lichaamsgewicht en/of vertraagde ossificatie) bij ratten, konijnen en muizen, en verminderde overleving van de jongen bij muizen. In studies naar de voortplantingsfunctie zorgde subcutaan mometasonfuroaat bij 15 microgram/kg voor een langere dracht en waren er complicaties bij het werpen, met een vermindering in overleving en lichaamsgewicht van de jongen.

Environmental Risk Assessment (ERA)
Environmental risk assessment studies hebben aangetoond dat mometason een risico voor het oppervlaktewater kan vormen (zie rubriek 6.6).

Inhoud van de capsule

Lactosemonohydraat

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Drukinkt

Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram inhalatiepoeder in harde capsules
Schellak
Briljantblauw FCF (E133)
Propyleenglycol (E1520)
Titaandioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)

Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram inhalatiepoeder in harde capsules
Schellak
Titaandioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Geel ijzeroxide (E172)
Ammoniumhydroxide (E527)

Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram inhalatiepoeder in harde capsules
Schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Ammoniumhydroxide (E527)

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

De behuizing en het beschermkapje van de inhalator zijn gemaakt van acrylonitril-butadieen-styreen, de drukknoppen zijn gemaakt van methylmethacrylaat-acrylonitril-butadieen-styreen. Naalden en springveren zijn gemaakt van roestvrij staal.

PA/Alu/PVC//Alu geperforeerde blisterverpakking met eenheidsdosis. Elke blisterverpakking bevat 10 harde capsules.

Atectura Breezhaler 125 microgram/62,5 microgram inhalatiepoeder in harde capsules

Enkelvoudige verpakking met 10 x 1 of 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator.
Verpakking met 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator en 1 sensor.
Multiverpakking met 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) harde capsules en 3 inhalatoren.
Multiverpakking met 150 (15 verpakkingen met 10 x 1) harde capsules en 15 inhalatoren.

Atectura Breezhaler 125 microgram/127,5 microgram inhalatiepoeder in harde capsules

Enkelvoudige verpakking met 10 x 1 of 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator.
Verpakking met 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator en 1 sensor.
Multiverpakking met 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) harde capsules en 3 inhalatoren.
Multiverpakking met 150 (15 verpakkingen met 10 x 1) harde capsules en 15 inhalatoren.

Atectura Breezhaler 125 microgram/260 microgram inhalatiepoeder in harde capsules

Enkelvoudige verpakking met 10 x 1 of 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator.
Verpakking met 30 x 1 harde capsules, samen met 1 inhalator en 1 sensor.
Multiverpakking met 90 (3 verpakkingen van 30 x 1) harde capsules en 3 inhalatoren.
Multiverpakking met 150 (15 verpakkingen met 10 x 1) harde capsules en 15 inhalatoren.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

De inhalator die wordt geleverd bij elk nieuw medisch voorschrift dient te worden gebruikt. De inhalator in elke verpakking dient te worden weggegooid nadat alle capsules in die verpakking zijn gebruikt.

Dit geneesmiddel kan een risico voor het milieu vormen (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Instructies voor gebruik

Voor gedetailleerde instructies over het gebruik van de sensor en de app, zie de gebruiksaanwijzing in de sensorverpakking en de app.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 mei 2020
Datum van laatste verlenging: 14 februari 2025