Omdat Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten een preparaat is dat uitsluitend een progestageen hormoon bevat, kan worden aangenomen dat de bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
van andere preparaten met uitsluitend een progestageen eveneens van toepassing zijn op Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten, al zijn niet alle waarschuwingen en voorzorgen gebaseerd op klinische studies met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten.

Als een of meer van de aandoeningen of risicofactoren die hierna worden genoemd aanwezig zijn of verergeren, dient een individuele afweging te worden gemaakt van het risico tegenover het te verwachten voordeel alvorens de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten kan worden gestart of voortgezet.

• Ernstige uteriene bloedingen

Uteriene bloedingen, bijvoorbeeld bij vrouwen met adenomyosis uteri of uteriene leiomyomata, kunnen verergeren bij gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten. Hevig en continu bloedverlies kan leiden tot anemie (in sommige gevallen ernstig). In geval van anemie moet worden overwogen de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten te staken.

• 
  Veranderingen in bloedingspatroon

De meerderheid van de vrouwen die behandeld wordt met 2 mg dienogest ervaren veranderingen in hun menstruele bloedingspatronen (zie rubriek 4.8).

• Circulatoire aandoeningen

Er zijn weinig epidemiologische bewijzen voor een associatie tussen preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten en een verhoogd risico op myocardinfarct of cerebrale trombo-embolie. Het risico van cardiovasculaire en cerebrale aandoeningen is eerder gerelateerd aan toenemende leeftijd, hypertensie en roken. Bij vrouwen met hypertensie kan het risico op een hersenbloeding enigszins zijn verhoogd door preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten.

Alhoewel niet statistisch significant, wijzen sommige studies op een licht verhoogd risico van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) bij gebruik van preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten. Algemeen erkende risicofactoren voor veneuze trombo-embolie (VTE) zijn een positieve (familie-)anamnese (VTE bij een broer, zus of een ouder op relatief jonge leeftijd), leeftijd, obesitas, langdurige immobilisatie, grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma. In het geval van immobilisatie wordt geadviseerd het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten te staken (in het geval van een electieve chirurgische ingreep minstens 4 weken van te voren) en de behandeling niet te hervatten voordat de patiënt weer helemaal mobiel is.

Een verhoogd risico van trombo-embolie in het kraambed moet in overweging worden genomen.

De behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt indien zich symptomen van arteriële of veneuze trombo-embolie voordoen, of indien men dit vermoedt.

• Tumoren

In een meta-analyse van 54 epidemiologische studies wordt een licht verhoogd relatief risico (RR=1,24) op gediagnosticeerde borstkanker bij vrouwen die momenteel orale anticonceptiva (OAC’s) gebruiken gerapporteerd, met name indien gebruik wordt gemaakt van oestrogeen-progestageen preparaten. Het verhoogde risico verdwijnt geleidelijk gedurende 10 jaar na het stoppen van het gebruik van gecombineerde OAC’s. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de 40 jaar, is het aantal extra gevallen bij huidige en recente gebruiksters van gecombineerde OAC’s klein in verhouding tot het totale risico op borstkanker. Het risico op borstkanker bij gebruiksters van preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten is mogelijk in dezelfde orde van grootte als het risico bij het gebruik van
gecombineerde OAC’s. Voor preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten is het bewijs echter gebaseerd op een veel kleinere populatie en dus minder sterk dan voor gecombineerde OAC’s.
Deze studies bieden geen bewijs voor een causaal verband. Het geobserveerde patroon van verhoogd risico kan veroorzaakt worden doordat borstkanker bij gebruiksters van OAC’s eerder wordt ontdekt, door de biologische effecten van OAC’s of door beide. Borstkanker gediagnosticeerd bij gebruiksters van OAC’s is doorgaans klinisch minder gevorderd dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit AOC’s hebben gebruikt.

In zeldzame gevallen worden benigne levertumoren en in nog zeldzamere gevallen maligne levertumoren gerapporteerd bij gebruiksters van hormonale stoffen zoals die in Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten. Incidenteel hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. Een levertumor moet in de differentiaaldiagnose worden overwogen wanneer er zich ernstige pijn in de bovenbuik, vergrote lever of symptomen van intra-abdominale bloedingen voordoen bij vrouwen die Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten gebruiken.

• Osteoporose

Veranderingen in botmineraaldichtheid (BMD)
Het gebruik van 2 mg dienogest bij adolescenten (12 tot 18 jaar) gedurende een behandelperiode van 12 maanden werd geassocieerd met een afname in botmineraaldichtheid (BMD) in de lumbale wervelkolom (L2-L4). De gemiddelde relatieve verandering in BMD vanaf baseline tot aan het einde van de behandeling (end of treatment, EOT) was -1,2% met een bereik tussen -6% en 5% (IC 95%: -1,70% en - 0,78%, n=103). Herhaalde meting op 6 maanden na EOT in een subgroep met afgenomen BMD-waarden liet
een trend naar herstel zien (gemiddelde relatieve verandering van baseline: -2,3% op EOT en -0,6% op 6 maanden na EOT met een bereik tussen -9% en 6% (IC 95%: -1,20% en 0,06% (n=60)). Verlies van BMD is in het bijzonder een zorg tijdens de adolescentie en vroege volwassenheid, een kritieke periode van botaangroei. Het is onbekend of afname in BMD in deze populatie de maximale botmassa zal reduceren en of het risico op botbreuken later in het leven verhoogd is (zie rubrieken 4.2 en 5.1).


Bij patiënten met een verhoogd risico op osteoporose moet een nauwgezette afweging worden gemaakt van het risico en het voordeel van de behandeling alvorens met het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten wordt gestart, omdat endogene oestrogeenspiegels matig worden verlaagd gedurende de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten (zie rubriek 5.1).

Voldoende inname van calcium en vitamine D, hetzij vanuit voeding of vanuit supplementen, is belangrijk voor de gezondheid van de botten bij vrouwen van alle leeftijden.

• Andere aandoeningen

Patiënten die bekend zijn met depressies moeten nauwkeurig worden geobserveerd en het gebruik moet worden gestaakt indien de depressie in ernstige mate terugkeert.

In het algemeen lijkt dienogest geen invloed te hebben op de bloeddruk bij normotensieve vrouwen. Indien echter gedurende de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten een langdurige, klinisch relevante hypertensie optreedt, wordt geadviseerd om de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten te staken en de hypertensie te behandelen.

Bij recidives van cholestatische geelzucht en/of pruritus die eerder optrad tijdens een zwangerschap of bij gebruik van geslachtshormonen is het noodzakelijk het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten te stoppen.
Dienogest kan een gering effect hebben op perifere insuline resistentie en glucosetolerantie. Diabetische vrouwen, met name diegenen met zwangerschapsdiabetes in de anamnese, dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd tijdens het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten.

Chloasma kan soms optreden, met name bij vrouwen die bekend zijn met chloasma gravidarum. Vrouwen met een neiging tot chloasma moeten blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling vermijden tijdens het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten.

Zwangerschappen die voorkomen bij gebruiksters van preparaten die uitsluitend een progestageen hormoon bevatten, gebruikt als anticonceptivum, zijn vaker ectopisch dan zwangerschappen die voorkomen bij gebruiksters van gecombineerde OAC’s. Daarom moet bij vrouwen met een voorgeschiedenis van extra-uterine zwangerschap of een aandoening van de eileiders alleen na een nauwkeurige afweging van het risico en het nut besloten worden Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten te gebruiken.

Persisterende ovariële follikels (vaak functionele ovariumcysten genoemd) kunnen voorkomen tijdens het gebruik van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten. Deze follikels zijn meestal asymptomatisch maar sommige kunnen gepaard gaan met pijn in het kleine bekken.

• Lactose

Elke tablet Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten bevat 63 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose- galactose–malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Let op: de informatie voor de voorschrijver van eventuele co-medicatie dient te worden geraadpleegd om eventuele interacties te identificeren.

• Effecten van andere geneesmiddelen op Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten

Progestagenen, waaronder dienogest, worden vooral door het cytochroom P450 enzym 3A4 (CYP3A4) gemetaboliseerd in zowel de intestinale mucosa als in de lever. Daarom kunnen inductoren en remmers van CYP3A4 het metabolisme van progestagenen beïnvloeden.

Een verhoogde klaring van geslachtshormonen ten gevolge van enzyminductie kan het therapeutisch effect van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten reduceren en kan leiden tot bijwerkingen, zoals veranderingen in het uteriene bloedingsprofiel.

Een verlaagde klaring van geslachtshormonen ten gevolge van enzymremming kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan dienogest en kan leiden tot bijwerkingen.

• Stoffen die de klaring van geslachtshormonen verhogen (verminderde werkzaamheid door enzyminductie), bijvoorbeeld: fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine, rifampicine en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvine en producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Enzyminductie kan al worden gezien na enkele behandeldagen. Maximale enzyminductie wordt meestal gezien binnen een paar weken. Na het stoppen van de behandeling met het geneesmiddel kan de enzyminductie gehandhaafd blijven tot ongeveer 4 weken.
Het effect van het CYP3A4-inducerende rifampicine is bestudeerd in gezonde, postmenopauzale vrouwen. Gelijktijdige toediening van rifampicine met oestradiolvaleraat/dienogest tabletten leidde tot een significante verlaging van de steady-state concentratie en systemische blootstelling aan dienogest en oestradiol. De systemische blootstelling aan dienogest en oestradiol in steady-state, gemeten aan de hand van de AUC (0-24 uur), waren met respectievelijk 83% en 44% verlaagd.

• Stoffen met variabele effecten op de klaring van geslachtshormonen:

Veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reversetranscriptaseremmers, inclusief combinaties met HCV remmers, kunnen, wanneer gelijktijdig toegediend met geslachtshormonen, de plasmaconcentraties van het progestageen verhogen of verlagen. In sommige gevallen kan het netto-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn.

• Stoffen die de klaring van geslachtshormonen verlagen (enzymremmers) Dienogest is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A4.

De klinische relevantie van mogelijke interacties met enzymremmers is onbekend.

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmaconcentraties van dienogest verhogen.

Gelijktijdig gebruik met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol verhoogde de AUC (0-24 uur) voor dienogest op steady state 2,9 keer. Gelijktijdige toediening van de matige remmer erythromycine verhoogde de AUC (0-24 uur) van dienogest op steady state 1,6 keer.

• Effecten van Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten op andere geneesmiddelen

Op basis van in-vitro-inhibitiestudies lijkt een klinisch relevante interactie van dienogest met het cytochroom P450 gemedieerde metabolisme van andere medicatie onwaarschijnlijk.

• Interactie met voedsel

Een gestandardiseerd dieet met hoog vetgehalte had geen effect op de biologische beschikbaarheid van dienogest.

• Laboratoriumtesten

Het gebruik van progestagenen kan de resultaten van sommige laboratoriumtesten beïnvloeden, waaronder biochemische parameters van lever-, schildklier-, bijnier- en nierfuncties, plasmaspiegels van (transport)eiwitten (bijv. corticosteroïdbindend globuline en lipide/lipoproteïne fracties), parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van coagulatie en fibrinolyse. De veranderingen blijven in het algemeen binnen de grenzen van normale laboratoriumwaarden.

Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dienogest bij zwangere vrouwen.

Op grond van dierexperimenteel onderzoek zijn er geen aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijke effecten met het oog op reproductieve toxiciteit (zie rubriek 5.3).

Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen omdat er geen noodzaak bestaat endometriose te behandelen tijdens een zwangerschap.


Borstvoeding
Behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten tijdens borstvoeding wordt niet aangeraden.

Het is onbekend of dienogest wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gegevens uit dierexperimenteel onderzoek laten zien dat dienogest wordt uitgescheiden in de melk van ratten.

Er moet worden besloten om te stoppen met borstvoeding of om af te zien van behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging genomen dienen te worden.

Vruchtbaarheid
Uit de beschikbare gegevens blijkt dat de ovulatie geremd bij de meerderheid van de patiënten die behandeld worden met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten. Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten is echter geen anticonceptiemiddel.

Als anticonceptie nodig is moet een niet-hormonale methode worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

De beschikbare gegevens laten zien dat de menstruele cyclus normaliseert binnen 2 maanden na het staken van de behandeling met Dienogest Cyndea Pharma 2 mg tabletten.

Er zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij gebruiksters van producten die dienogest bevatten.

Acute toxiciteitsstudies uitgevoerd met dienogest wezen niet op een verhoogd risico van acute bijwerkingen bij onopzettelijke inname van een veelvoud van de dagelijkse therapeutische dosis. Er is geen specifiek antidotum. Een dagelijkse inname van 20–30 mg dienogest (10 tot 15 maal hoger dan de dosis in 2 mg dienogest) gedurende 24 weken van gebruik werd zeer goed verdragen.

Farmacotherapeutische categorie: progestagenen, ATC-code: G03DB08

Dienogest is een nortestosteronderivaat zonder androgene maar juist met antiandrogene activiteit ter grootte van ongeveer een derde van die van cyproteronacetaat. Dienogest bindt aan de progesteronreceptor van de humane uterus met slechts 10% van de relatieve affiniteit van progesteron. Ondanks de lage affiniteit voor de progesteronreceptor heeft dienogest een sterk progestageen effect in vivo. Dienogest heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit in vivo.

De werking van dienogest bij endometriose berust op het reduceren van de endogene estradiolproductie waardoor de trofische effecten van estradiol op zowel het eutopisch als het ectopisch endometrium worden onderdrukt. Wanneer dienogest continu wordt toegediend, leidt het tot een hypo-estrogene, hypergestatische endocriene omgeving met als gevolg initieel decidualisatie van het endometriale weefsel, gevolgd door atrofie van endometrioselesies.

Gegevens over werkzaamheid:
Superioriteit van 2 mg dienogest ten opzichte van placebo is aangetoond in een drie-maanden-durende studie waaraan 198 patiënten met endometriose deelnamen. Endometriose-geassocieerde pijn in het kleine bekken werd gemeten op een Visuele Analoge Schaal (0-100 mm). Na drie maanden behandeling met 2 mg dienogest werd een statistisch significant verschil tegenover placebo (Δ = 12,3 mm; 95%-BI: 6,4 – 18,1; p<0.0001) en een klinisch relevante pijnvermindering ten opzichte van de uitgangssituatie (gemiddelde reductie = 27,4 mm ± 22,9) gezien.

Na drie maanden behandeling met 2 mg dienogest werd bij 37,3% van de patiënten een reductie in endometriose-geassocieerde pijn in het kleine bekken met 50% of meer bereikt, zonder een relevante verhoging in het gebruik van gelijktijdige pijnmedicatie (placebo 19,8%); een reductie van 75% of meer zonder relevante toename van het gelijktijdig gebruik van pijnmedicatie werd bereikt bij 18,6% van de patiënten die 2 mg dienogest gebruikten (placebo: 7,3%).

De open-label verlenging van deze placebogecontroleerde studie wees op een voortdurende verbetering van met endometriose geassocieerde pijn in het kleine bekken gedurende een behandeling van tot 15 maanden.

De resultaten van deze placebogecontroleerde studie werden ondersteund door de resultaten verkregen in een 6-maanden-durende, actief gecontroleerde studie versus een GnrH-agonist met 252 patiënten met endometriose.

Drie studies met een totaal van 252 patiënten die een dagelijkse dosis van 2 mg dienogest ontvingen lieten een substantiële reductie van endometrioselesies zien na 6 maanden behandeling.

In een kleine studie (n=8 per doseringsgroep) werd aangetoond dat een dagelijkse dosering van 1 mg dienogest een anovulatoire status induceert na één maand behandeling. Dienogest is niet getest op anticonceptieve effectiviteit in grotere studies.

Gegevens over veiligheid:
Gedurende de behandeling met 2 mg dienogest worden endogene oestrogeenspiegels matig onderdrukt. Momenteel zijn lange-termijn gegevens over botmineraaldichtheid (BMD) en het risico op fracturen bij gebruiksters van 2 mg dienogest niet beschikbaar. De BMD is beoordeeld in 21 volwassen patiënten voor en na 6 maanden behandeling met 2 mg dienogest en er was geen vermindering in de gemiddelde BMD.

Bij 29 patiënten die behandeld werden met leuprorelineacetaat (LA) werd een gemiddelde reductie van 4,04% ± 4,84 gezien in dezelfde periode (tussen groepen = 4,29%; 95%-CI: 1,93 – 6,66; p<0.0003).
Er werden geen significante veranderingen gezien in de gemiddelde waarden van laboratoriumparameters (zoals hematologie, bloedchemie, leverenzymen, lipiden en HbA1C) gedurende de behandeling met 2 mg dienogest gedurende een periode tot 15 maanden (n=168).

Veiligheid bij adolescenten
De veiligheid van 2 mg dienogest ten aanzien van BMD is onderzocht in een niet-gecontroleerde klinische studie gedurende een periode van 12 maanden bij 111 adolescente vrouwen (12 - ˂18) met klinisch vermoede of bevestigde endometriose. De gemiddelde relatieve verandering in BMD van de lumbale wervelkolom (L2-L4) vanaf baseline in de 103 patiënten waarbij BMD-metingen werden uitgevoerd was - 1,2%. In een deelpopulatie van de patiënten met verminderde BMD werd een follow-up meting uitgevoerd 6 maanden na het einde van de behandeling die een toename van de BMD liet zien tot -0,6%.

Langetermijnveiligheid
Een langetermijn post-approval observationele actieve surveillancestudie werd uitgevoerd om de incidentie van een eerste optreden of verergering van klinisch relevante depressie en het optreden van bloedarmoede te onderzoeken. In totaal namen 27.840 vrouwen met een nieuw voorgeschreven hormonale therapie voor endometriose deel aan het onderzoek. Zij werden tot 7 jaar lang gevolgd.

In totaal 3.023 vrouwen startten met een recept voor dienogest 2 mg en 3.371 patiënten startten met andere goedgekeurde endometriosegeneesmiddelen. De algemene aangepaste hazard ratio voor nieuwe gevallen van anemie waarbij de dienogest-patiënten werden vergeleken met de patiënten op andere goedgekeurde endometriosegeneesmiddelen was 1,1 (95% BI: 0,4 - 2,6). De aangepaste hazard ratio voor het risico op depressie waarbij dienogest werd vergeleken met andere goedgekeurde endometriosegeneesmiddelen was 1,8 (95% BI: 0,3-9,4). Een licht verhoogd risico op depressie bij dienogest-gebruikers in vergelijking met gebruikers van andere goedgekeurde endometriosegeneesmiddelen kon niet worden uitgesloten.

Absorptie
Oraal toegediend dienogest wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Piek-serumconcentraties van 47 ng/ml worden bereikt ongeveer 1,5 uur na enkelvoudige inname. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 91%. De farmacokinetiek van dienogest is dosisafhankelijk binnen de doseringsbreedte van 1-8 mg.

Distributie
Dienogest bindt aan serumalbumine en bindt niet aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) of aan corticoïdbindend globuline (CBG). 10% van de totale serumconcentratie is aanwezig als vrij corticoïd, 90% is aspecifiek gebonden aan albumine.
Het schijnbare distributievolume (Vd/F) van dienogest is 40 l. Biotransformatie
Dienogest wordt geheel gemetaboliseerd via de bekende routes van het steroïd metabolisme, met de vorming van endocrinologisch, grotendeels inactieve metabolieten. CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het metabolisme van dienogest, gebaseerd op in-vitro- en in–vivo-studies. De metabolieten worden zeer snel uitgescheiden zodat de dominerende fractie in plasma het onveranderde dienogest is.
De metabolische klaringssnelheid uit het serum (Cl/F) is 64 ml/min. Eliminatie
Dienogest serumspiegels nemen in twee fasen af. De terminale dispositiefase wordt gekenmerkt door een halfwaardetijd van ongeveer 9-10 uur. Dienogest wordt uitgescheiden als metabolieten welke worden uitgescheiden in de urine en de feces in een verhouding van ongeveer 3:1 na orale toediening van 0,1
mg/kg. De halfwaardetijd van de uitscheiding in de urine van metabolieten is 14 uur. Na orale toediening wordt ongeveer 86% van de toegediende dosis binnen 6 dagen geëlimineerd. Het grootste gedeelte hiervan wordt in de eerste 24 uur, vooral via de urine, uitgescheiden.

Steady-state condities
De farmacokinetiek van dienogest wordt niet beïnvloed door SHBG-spiegels. Na dagelijkse inname stijgen de serumspiegels ongeveer 1,24 maal en worden steady-state condities na 4 dagen bereikt. De farmacokinetiek van dienogest na herhaalde toediening kan worden voorspeld aan de hand van enkelvoudige dosis farmacokinetiek.

Farmacokinetiek in speciale groepen
2 mg dienogest is niet specifiek bestudeerd in patiënten met verminderde nierfunctie. 2 mg dienogest is niet bestudeerd in patiënten met verminderde leverfunctie.

Preklinische gegevens laten geen speciale risico’s voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies van herhaalde dosis toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. Er moet echter worden bedacht dat geslachthormonen de groei van sommige hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kunnen bevorderen.

Lactosemonohydraat Povidon K30
Gepregelatineerd maiszetmeel Microkristallijne cellulose Crospovidon
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide, Magnesiumstearaat

Niet van toepassing

3 jaar.

Bewaar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

De tabletten zijn verpakt in groene PVC/PVDC-Al blisterverpakking. Verpakkingsgrootten:
28, 84 en 168 tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02/12/2019